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免疫評分(Immunoscore)在第3期大腸癌患者接受化療者的預後與預測價值
[ 發布者:陳駿逸 | 時間:2020-07-31 22:01:03 | 作者:癌症治療陳駿逸醫師 | 來源: | 瀏覽:78次 ]

知名癌症醫學期刊(Annals of Oncology)上近日發表了一項國際研究IDEA的報告,該研究是評估了免疫評分(ImmunoscoreIS)對第3期大腸癌患者接受3個月或6個月的術後輔助化療者的預後分層價值,且該類化療是以oxaliplatin 化療為基礎的輔助化療。

 

已經知道生物標誌物(Bio-Maker)對於指導術後輔助化療的選擇和需要持續療程的時間非常有幫助。微衛星不穩定性(MSI)是目前大腸癌唯一臨床上會使用的生物標誌物,但也僅僅只有對大約10%的第3期大腸癌患者具有提示的作用。

 

目前法國已經研發出一套標準化的檢測——免疫評分(Immunoscore IS),該評分系統乃其是通過檢測腫瘤核心部位和腫瘤邊緣侵犯部位浸潤的CD3+/CD8+淋巴細胞群,並基於免疫細胞的類型、數量和位置的3個方面作出評分的方法,用以對腫瘤免疫微環境進行評價,早前就有一項針對第1~3期大腸癌患者的國際性驗證研究證實了IS在大腸癌的穩健性的療效預測與預後性能。

 

癌症醫學期刊(Annals of Oncology)上近日發表的這項前瞻性研究,目的在驗證IDEA研究中免疫評分(ImmunoscoreIS)檢測的預後性能,並進一步評估免疫評分(ImmunoscoreIS)在預測更長療程的輔助性化療對於無疾病存活時間(DFS)之獲益方面的價值。

 

該項研究方法如下:

利用免疫組化雙重染色技術去測定腫瘤和腫瘤浸潤交界區域CD3 +CD8 + T細胞的密度,通過病理圖文之分析定量出免疫評分(ImmunoscoreIS),並將分數分為低(分Low)、中分(Int)、高分(High)組。且利用通過免疫組織化學或PCR反應去確定基因錯配修復狀態,也就是MSI,利用Cox回歸模型去分析免疫評分(ImmunoscoreIS)與無疾病存活時間(DFS)之關係,並採用統計學分析去評價免疫評分(ImmunoscoreIS)的預測準確性。

 

而研究結果如下:

於該研究之意向治療人群(mITT)人群中,共有1322例(比例為65.8%)是可以分析的樣本,結果顯示免疫評分(ImmunoscoreIS)之低、中、高分的比例,分別為43.6%47.0%9.4%。免疫評分類之低、中、高分則分別別與腫瘤(T)分期、T/淋巴結(N)分期(T1-3N1 vs. T4/N2)、且和MSI有顯著相關性。

 

該項研究之亞組分析部份顯示,在臨床上屬於低復發風險的T1-3N1亞組,免疫評分與復發或死亡風險存在著有相關性;而在復發高風險的T4/N2腫瘤的患者中,免疫評分與復發或死亡風險則是未達到顯著相關性,但是觀察到免疫評分高分組的復發或死亡的風險最低,隨著免疫評分分數的降低,風險則是逐漸增加。

 

而且分別有492例和481例之第3期大腸癌患者接受3個月或6個月的術後輔助化療 (治療處方為mFOLFOX6)者,兩組入組的病患其臨床特徵和組織病理學特徵以及免疫評分分類於基線上是均衡分布的。這兩組被納入本研究。

 

在術後輔助化療mFOLFOX6組中,如果就無疾病存活時間(DFS)之關係而言,免疫評分對不同治療療程持續時間(3個月對比於. 6個月)的預測價值有著顯著的交互作用。無論是臨床高復發風險者(T4/N2)或低復發風險者 (T1-T3N1)的亞組,免疫評分之中、高分數患者之復發風險,接受為期6個月mFOLFOX6方案之術後輔助性治療者,於DFS部分的表現,均較只有給予3個月mFOLFOX6方案之術後輔助性治療者的效果更佳,且有顯著統計學上的差異性;而免疫評分之低分數患者給予長達6個月mFOLFOX6方案之術後輔助性治療,是無法較僅有3個月mFOLFOX6方案之術後輔助性治療,帶來顯著的臨床獲益。

 

研究已經證實在接受術後輔助性、且以oxaliplatin 化療為基礎的輔助化療(mFOLFOX6CAPOX)的第3期大腸癌患者,採用免疫評分、無論是用二分類還是三分類,都證實免疫評分分數是第3期大腸癌患者無疾病存活時間(DFS)的預後重要因素。此外,在臨床低復發風險(T1-T3 N1)和高復發風險風險(T4/N2)組中,如果以6個月療程的oxaliplatin為基礎的輔助化療療程(mFOLFOX6方案)3個月的治療療程相比,只有免疫評分之中、高分數之第3期大腸癌患者可以從更長時間療程的oxaliplatin為基礎的輔助化療中獲得顯著好處。

 

過去認為,具有高復發和/或死亡風險的第3期大腸癌、且免疫評分之低分數的患者,接受更長時間療程的6個月之mFOLFOX6術後輔助性方案,會相較於只有給予3個月術後輔助性化學治療,可能會讓病患獲益最大。

 

但是,事實並非如此,免疫評分之低分數的患者接受相較於3個月之更長時間療程的6個月之mFOLFOX6術後輔助性方案,並未顯示出臨床上的獲益。IS 43.6%的免疫評分之低分數的第3期大腸癌患者,出了本身復發和/或死亡的風險就比較高,以及接受延長的更長時間療程的6個月之輔助性化療更容易出現的持久且較嚴重的副作用之雙重打擊。僅56.4%的免疫評分之中、高分數的第3期大腸癌患者能夠從更長時間療程的6個月之mFOLFOX6術後輔助性化療中獲益。屬於免疫評分之中、高分數的的臨床低復發風險(T1-3N1)的患者,接受6個月和3個月療程的mFOLFOX6術後輔助性化療後,其3年無疾病存活率分別為91.4%80.8%。因此,即使是臨床低復發風險且是免疫評分之中、高分數患者,術後輔助性化療會建議給予6個月之mFOLFOX6術後輔助性化療。 

 

oxaliplatin為基礎的輔助化療方案為何有效可以預防復發,部分是由免疫細胞成分所介導。Oxaliplatin 可以引起免疫原性細胞死亡(ICD)的少數化療藥物之一,它有助於消除腫瘤細胞相關的適應性免疫。我們可以假設免疫評分之低分數的第3期大腸癌患者的腫瘤中,Oxaliplatin 引起免疫原性細胞死亡所驅動的免疫根本不能起作用,這反映了在免疫評分之低分數的第3期大腸癌的腫瘤中早已經有原發性免疫缺陷,例如腫瘤的免疫原性弱、免疫環境被抑制。另外,5-Fu化療方案可以透過減少髓樣來源的抑制細胞(MDSC)的數量和增加細胞毒殺性T細胞的功能來促進腫瘤免疫反應,但在免疫評分之低分數的第3期大腸癌患者中,這些5-Fu化療方案的免疫作用可能就不是很明顯。

 

總之,該項研究結果顯示,證明了免疫評分之檢測對於第3期大腸癌患者是需要的,免疫評分之低、高分數會是第3期大腸癌患者接受以oxaliplatin為基礎的輔助性化療患者的重要預後因子,對於免疫評分檢測屬於中、高分數患者,術後輔助性化療會建議給予6個月之mFOLFOX6術後輔助性化療,如此會相較於3個月mFOLFOX6治療患者更能讓無疾病存活率提升。




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