我的最愛 設為首頁 聯絡我們
◆話聊俱樂部 | ◆文章搜索 | ◆友站連結 | ◆留言&發問區 | ◆陳駿逸醫師簡介 | ◆影音e學苑-民眾版 | ◆影音e學苑-醫護版 | ◆癌症藥物治療講座
>首頁 -> 台灣大健康醫療網 -> 全方位癌症關懷中心 -> N癌症營養治療諮詢 -> l-glutamine麩醯胺酸

TOP

抗癌新战略-断其粮草 抑制癌细胞的麸酰胺酸酶(Glutaminase)
[ 發布者:陳駿逸 | 時間:2019-10-29 13:51:02 | 作者:台湾癌症陈骏 | 來源: | 瀏覽:30次 ]

 

狡诈癌细胞 让体内代谢反叛

癌细胞也是我们自己体内的细胞,它是由正常细胞变异而成的活物,熟知免疫系统内建的安全机制。因此当癌细胞遇见免疫系统时,会像正常细胞一屆A分泌出让免疫系统关闭的信号蛋白,踩住免疫煞车,让免疫反应停摆、放过癌细胞。当然癌细胞也熟知体内原本的代谢机制,为了生存及扩大地盘,它还有一个重要特征就是善用体内原本的代谢机制并将其重新设定适合癌细胞生存的代谢,以支持癌细细胞所需要的快速增殖,癌细胞重新设定适其合生存的代谢主要是透过特殊的肿瘤代谢产物 (oncometabolite) 所介导的转化机制或活化致癌基因来进行,本文会以肾细胞癌(RCC)为例子,探讨肾细胞癌如何全面性地影响细胞能量的产生以及癌细胞如何利用葡萄糖和麸酰胺酸(Glutamine ),了解癌细胞藉由麸酰胺酸之供应以支持其癌细胞的生长和增殖。麸酰胺酸酶是一种麸酰胺酸代谢中的重要酵素,目前已经研发出新型的麸酰胺酸酶抑制剂,针对癌细胞以麸酰胺酸当作主要能量来源的高度依赖性,去进行抗癌治疗,目前已经尝试作为转移性肾细胞癌的治疗策略,目前2期研究看起来此举似乎是可行。到底癌细胞的麸酰胺酸代谢途径以及细胞利用麸酰胺酸的变化,是如何使癌细胞得以增生,应该探讨其科学依据有甚么,而麸酰胺酸酶抑制剂抗肿瘤的功效和分子机制也有需要了解,目前正在进行的临床试验结果又是如何,是否可以藉由抑制癌细胞酶,作为当前癌症患者治疗的药物,也值得省思。

 

 

麸酰胺酸目前临床的角色

临床上有很多癌症病人因为口腔黏膜发炎,而服用价钱不斐的麸酰胺酸,此举到底是否有效?从实证医学观点而言,答案似乎不甚肯定其功效。目前有几篇综合论述或回顾性的文章的结论,都说是否该癌症病人该常规补充麸酰胺酸,这点仍然有高度争议,除了有本文所论述的疑虑之外,最重要是目前并は大型双盲、随机性临床试验探讨这个议题,实证医学是要求需要更L大的证据才能正确地回答这个问题。目前来说癌症病人因为同步放射与化疗所引起的口腔黏膜发炎,研究结论之证据L度是支持于发生后才补充麸酰胺酸。而使用补充麸酰胺酸预防化疗引起之周边神经病变,从实证医学观点而言,答案也是不甚肯定其功效也是因为目前并は大型双盲、随机性临床试验支持这个做法。

 

目前认为麸酰胺酸 是癌细胞最主要的营养与能量来源,转化癌细胞后反而变成以麸酰胺酸当作主要能量来源的高度依赖性,又称为Glutamine addiction

 

 

让癌细胞饥饿 癌症治疗新方向

最近癌症治疗的研究方向,转向让癌细胞饥饿的方向,当然抑制癌细胞使用麸酰胺酸,变成一个重要的手段,麸酰胺酸酶是一种麸酰胺酸合成代谢中的重要酵素,目前已经研发出新型的麸酰胺酸酶抑制剂中,基础实验都有良好的结果,且已经进入临床试验阶段。

 

知己知彼

麸酰胺酸是一种非必需胺基酸,可以被体内所有细胞合成和代谢。麸酰胺酸参与人体的各种生理功能,不仅仅只有癌细胞。这个事实对于以后针对麸酰胺酸途径作为治疗目标的抗癌治疗,为何早期的尝试出现失败是特别重要。因此,首先回顾麸酰胺酸在机体和细胞中的生理作用。

 

麸酰胺酸是血浆中最丰富的胺基酸,它是器官间的碳和氮运输所需要的通用载体,本质上,它是人体的“Wild Card”(也就是外卡,在扑克牌游戏中是指可当任意牌用的「万用牌」)胺基酸。麸酰胺酸的大部分是由骨骼肌,脂肪细胞和肺组织自己产生的,它们维持了整个生物体的麸酰胺酸之琠w状态。当麸酰胺酸需求量超过身体的生物合成能力时,例如在伤口修复过程或败血症,麸酰胺酸就成为身体特别需要的氨基酸。

 

在细胞中,麸酰胺酸被当作其他胺基酸、代谢产物、核苷酸、脂质、蛋白质的生物性合成所需要的“燃料”,并以三磷酸腺苷(ATP)的形式产生能量。因此,由于对大分子的构建基块和能量的需求很高,快速分裂的细胞通常会使用大量的麸酰胺酸当作主要的营养与能量来源,例如小肠的上皮细胞、免疫细胞(例如活化的淋巴细胞)以及癌细胞 。如果细胞内的麸酰胺酸自我合成不足,は法满足细胞对麸酰胺酸的需求,则可以通过溶质载体(SLC)家族(特别是SLC1A5,见图)的麸酰胺酸转运蛋白将其导入细胞质,巨胞饮作用(macropinocytosis,通过胞吞作用摄取细胞外液的大量空泡),甚至通过大分子的细胞内分解释放(又称作自噬)。






麸酰胺酸的细胞内命运可以分为两大类:

1.     细胞质和粒线体(见上图)。在细胞质中,麸酰胺酸可用于蛋白质和核苷酸的生物合成,也可用于反转运蛋白的出口,反转运蛋白可以作为一种类似“货币”的角色去交换其他胺基酸。此外,细胞质内麸酰胺酸衍生的麸胺酸(Glutamate)是许多胺基酸、六胺(信号蛋白糖基化的前体)和谷胱甘肽的重要前驱物质。

2.     在粒线体中,麸酰胺酸酶12GLS1GLS2)将麸酰胺酸转化为麸胺酸(Glutamate)和氨摩尼亚。麸胺酸然后成为胺基酸生物合成的主要品,或转化为α-酮戊二酸(aKG),后者进入三羧酸(TCA)循环-细胞代谢的中心枢纽,可以相互转化许多生物合成反应的前驱物(见上图)。 )。在TCA周期中,麸胺酸(Glutamate)NADH(通过氧化磷酸化合成ATP所需)和NADPH(脂质和核苷酸的生物合成以及细胞质谷胱甘肽的再生所需)。最后,麸酰胺酸衍生的麸胺酸(Glutamate)可以透苹果酸和丙酮酸生成乙酰辅酶(Aacetyl-CoA),从而“助长” TCA循环。。

 

因此,麸酰胺酸是几乎所有细胞代谢物、大分子和能量的碳,氮和电子的主要来源。

 

当葡萄糖不能完成工作时 癌细胞将高度仰仗麸酰胺酸和麸酰胺酸酶的作用

癌细胞依赖于细胞外麸酰胺酸和麸酰胺酸活性的分子机制,有助于提供了针对该特定代谢途径的治疗原理。

 

1950年代以来,麸酰胺酸的摄取增加和麸酰胺酸酶的表达,被认为是体内、外实验中肿瘤细胞增殖的标志。随后在肾细胞癌的细胞研究也证实,麸酰胺酸有高度消耗的情形。

 

肾癌最常见的亚型是透明细胞型(ccRCC),除了正常的肾脏组织外,据报导肿瘤中的麸酰胺酸和麸胺酸水平更高,此外还增加了麸酰胺酸的输入器如SLC1A5的表达。去除麸酰胺酸的早期研究表明,即使在葡萄糖充足的条件下,某些癌细胞株仍需要依赖麸酰胺酸提供能量。涉及基因扰动的其他研究也进一步表明,许多肿瘤的增生都依赖麸酰胺酸活性,因此暗示癌细胞对麸酰胺酸有成瘾的现象,也就是癌细胞对麸酰胺酸需求增加的结果。

 

麸酰胺酸酶是一种将麸酰胺酸转化为麸胺酸的粒线体酶,通常以GLS1GLS2两种同工酶的形式存在,由基因GLS1GLS2编码。 GLS1有两个剪接变体,即肾型麸酰胺酸酶(KGA)和较短,活性更高的变体-即麸酰胺酸酶CGAC)。两种剪接变体均在组织中な泛表达,尤其是GAC变体在肿瘤细胞中的表达水平要高于相应的正常细胞。

 

在正常细胞的体外培养条件下,葡萄糖和麸酰胺酸都是细胞代谢的丰富资源,并且在TCA循环中“推动”相同的代谢途径。这一事实提出了一个问题:为什么癌细胞在葡萄糖存在下,还需要依赖麸酰胺酸?致癌转录因子HIF(缺氧诱导因子)通常在癌细胞中通过灌注不良的实体瘤区域中的缺氧,或是通过其他癌基因的活性而被激活,在这种现像中HIF起荇痐艂@用。

 

在肾癌中,VHL和果糖1,6-双磷酸酶1FBP1)的肿瘤抑制功能丧失,部分肾癌具有此特征,会导致几癌细胞的HIF活性增加,但与低氧は关。 HIF通过增加葡萄糖转运蛋白和糖酵解酶的表达,来重新编排细胞的代谢,并增加葡萄糖摄取和糖酵解。此外,HIF还将TCA循环从主要的葡萄糖利用,转变由麸酰胺酸为为主要燃料的系统。在正常细胞中,葡萄糖衍生的碳通过丙酮酸进入粒线体,从而以“顺时针”方式驱动TCA循环(见上图)。但是,即使肾癌细胞显示出更高的糖酵解作用,但增加的HIF活性仍会抑制丙酮酸脱氢酶(PDH)和丙酮酸羧化酶(PC)活性,从而导致葡萄糖衍生的碳进入TCA循环的速度大大降低。因此,这些细胞主要通过麸酰胺酸衍生的麸胺酸,透过aKG还原羧化为异柠檬酸,而沿TCA循环的“逆时针”方向“提供燃料”(见上图)。癌细胞对麸酰胺酸有成瘾的现象,就会沿这个“反向”方向进行TCA循环,以生成柠檬酸盐和苹果酸用于脂质生物合成,并生成草酰乙酸用于核苷酸生物合成,同时其大部分能量来自糖酵解。 肾癌中的HIF活化,对于增加麸酰胺酸的利用和依赖性既是必需的,这既可以通过限制葡萄糖为TCA循环“加油”的能力,又可以通过重新排程麸酰胺酸的代谢来提供维持快速分裂细胞不断增长的需求所需的必需大分子。

 

癌细胞中的代谢重排现象和麸酰胺酸依赖程度,随肿瘤的进展和侵袭性的发展而增加,并积累其他癌症基因和抑癌基因的变化,例如磷酸肌醇3激酶(PI3K),c-MYCp53

 

有趣的是,活化HIF似乎并不会影响麸酰胺酸转运蛋白或GLS1的表达或蛋白质水平。这也说明即使是正常细胞,也已经有能力将麸酰胺酸用作TCA循环的主要“燃料”,但更喜欢使用葡萄糖。相比之下,癌细胞因为活化了HIF,因此失去了将葡萄糖用作主要TCA循环“燃料”的能力,从而转化成特别依赖麸酰胺酸的情形。这可以解释为什么与正常细胞相比,透过麸酰胺酸抑制干扰谷氨酰胺利用的原因,应该可以对癌细胞产生负面影响。

 

而在遗传性平滑肌瘤病和肾细胞癌(HLRCC)症候群,患者发生具有乳头2型组织学的肾脏肿瘤,这一类肾癌细胞在TCA周期中缺乏功能性酶富马酸盐水合酶(fumarate hydratase FH),该酶将富马酸盐转化为苹果酸盐(malate,见上图)。  FH缺乏会引起富马酸盐的积累,从而稳定了HIF蛋白,这些细胞表现出糖酵解活性的增加,并依赖葡萄糖和麸酰胺酸来促进细胞增殖和存活。

 

同屆A在另一种家族性和散发性的琥珀酸脱氢酶(succinate dehydrogenase SDH)缺陷型肾癌中,缺少功能性酶SDH,该酶在TCA循环中将琥珀酸转化为富马酸酯。与缺乏FH的细胞相似,缺乏SDH的细胞也表现出HIF活性增加,以及糖酵解与麸酰胺酸的利用率增加。

 

最终,由c-MYC驱动的集尿管型肾癌,一种由肾脏集尿管系统的上皮细胞引起的肾癌,具有高度侵略性,也证明其麸酰胺酸利用率增加。因此,与透明细胞型肾癌一屆A即使对于某些非透明细胞类型的肾癌,麸酰胺酸抑制也可能是可行的药物作用目标。总之,在所有类型的肾癌,な泛性的细胞代谢重排是一个共同的主题,麸酰胺酸衍生的麸胺酸盐在TCA循环中发挥荇痐艂@用,可产生足{量的中间物质,用于脂质、核苷酸和其他氨基酸的生物合成,以及用于维持氧化还原稳态的NADPH は论是癌细胞,还是任何具有激活的HIF的癌细胞,他们使用葡萄糖驱动TCA循环的能力是有限的,这也为这些癌症中麸酰胺酸的能量高度依赖性提供了合理的解释,因为这种代谢策略为癌细胞提供了生成所需要之碳和氮替代性的来源。

 

麸酰胺酸酶抑制剂的抗肿瘤作用:临床前数据和分子机制

癌细胞依赖于麸酰胺酸酶的活性,这表明维持细胞内麸酰酸的供应是需要麸酰胺酸。尽管长期以来人们认为麸酰胺酸成瘾的癌细胞,是需要麸酰酸来产生足{的能量提供其增殖和存活,但最近的研究表明,ATP的产生似乎并不是癌细胞增殖的主要限制因素,而主要限制因素是源自于麸酰胺酸的麸胺酸在TCA循环中的核心作用,如此才能产生脂质、核苷酸、其他胺基酸和NADPH的生物合成所需的足{的中间体。选择性麸酰胺酸酶抑制剂,可以针对癌症麸酰胺酸依赖性这一核心问题解芋C:

 

针对麸酰胺酸新陈代谢的人体研究

值得注意的是,一些FDA核准对麸酰胺酸利用的药物,其脱靶效应反而意外显示出对麸酰胺酸抑制确实有助抗癌。例如,细菌L-天冬酰胺酶被用于治疗急性淋巴细胞白血病(ALL),并且可以代谢天冬酰胺和麸酰胺酸,从而消耗血浆麸酰胺酸水平。Sorafenib是一种FDA批准用于晚期肝癌与肾癌的的多酪氨酸激酶抑制剂(TKI),最近研究也指出其可以抑制了胱氨酸/麸胺酸酶逆转运蛋白SLC7A11 / xCT

 

然而更具体地针对麸酰胺酸酶抑制/麸酰胺酸酶抑制途径的尝试,早在1980年代就开始了。开发出麸酰胺酸类似物,例如6-重氮基5-氧代-L-正亮氨酸(6-diazo-5-oxo-L-norleucine DON)、azaserineacivicin和,以竞争性方式去结合麸酰胺酸转运蛋白,从而抑制细胞吸收麸酰胺酸。acivicin在一项临床试验中被测试用于治疗转移性肾癌,这药物在临床前实验中显示出很高的疗效,但研究证明对患者的治疗作用较小,客观缓解率只有4%,但对脑、骨髓和胃肠道具有高度毒性。麸酰胺酸在神经传导物质的生物发生和迅速分裂的正常细胞的代谢中起关键作用的背景下,可以理解麸酰胺酸抑制剂为何会有这些不良反应,但是这些药物的功效有限,以及有严重的毒性,让针对麸酰胺酸代谢在长期的癌症治疗中成为较不理想的目标。

 

但是日后对麸酰胺酸酶在细胞麸酰胺酸利用的重要性以及癌细胞对GLS1依赖性的知识与时俱增,重新激发了针对麸酰胺酸代谢用于抗癌的兴趣,并导致开发用于癌症治疗的选择性麸酰胺酸酶抑制剂。但GLS1抑制剂BPTES968在水溶液中的溶解度很差,治疗效力有限,因此阻碍了它们在临床上的应用。有关与GLS1结合的这些药物的结构信息的可得性,导致医界努力将BPTES合理地演化为更有效和稳定的、具有更好溶解性的类似物。例如,BPTES类似物UPGL00004GLS1GAC变体的有效抑制剂,比BPTES更有效,当与抗血管内皮生长因子(VEGF)抗体bevacizumab联合使用时,可以抑制小鼠乳癌的生长。目前还探索了通过纳米颗粒的递送药物,从而改善了BPTES的药代动力学和功效。与GLS抑制剂并行,目前已经开发出麸胺酸脱氢酶(GLUD)抑制剂。 GLUD催化在GLS的下游,将麸酰胺酸转化为aKG和氨的反应。

 

在下一代GLS抑制剂中,具有更高生物利用度的新型化合物telaglenastat (tela; CB-839)是迄今为止唯一已通过临床试验的药物。在血液肿瘤和包括肾癌在内的各种实体瘤中,它已作为单一药物或已建立的疗法进行了测试。在转移性肾癌的早期研究中,telaglenastat (tela; CB-839) 具有良好的耐受性并具有令人鼓舞的临床活性。telaglenastat (tela; CB-839)单一疗法对21例转移性肾癌患者产生了部分缓解(疗效持续356天),并且有52%的患者病情稳定。此外,telaglenastat与其他药物合用似乎也具有良好的耐受性。在此介绍telaglenastat中于转移性肾癌之第三线治疗的随机性第二期临床试验之研究结果,这些患者皆使用过超过1种的VEGFR标靶药物,且体能尚可。根据先前的标靶药物和MSKCC的风险等级对点进行分层,并按21的比例随机接受口服telaglenastat 每日2次、一次800μmgPO或是安慰剂之对照组,治疗直到疾病恶化/或因毒性は法耐受为止。主要终点是研究者评估的疾病は恶化生存期(PFS)。研究结果显示,telaglenastat治疗组的中位PFS3.8个月,安慰剂之对照组的中位PFS只有1.9个月,telaglenastat治疗可以ㄓ36%的疾病恶化风险。最常见的是严重副作用,贫血(telaglenastat治疗组与对照组分别是17%、 17%),肺炎(telaglenastat治疗组与对照组分别是7%与4%),腹痛(telaglenastat治疗组与对照组分别是7%与 0%),血小板ㄓ眽g(telaglenastat治疗组与对照组分别是7%与 0%),疲劳(telaglenastat治疗组与对照组分别是4%与 9%)。因副作用引起的停药率相似(telaglenastat治疗组与对照组分别是28%与30%)。没有与治疗有关的死亡。亚组分析与主要分析一致。2019 年美国临床肿瘤年会上也发表了Telaglenastat合并MET标靶药 Cabozantinib 在转移性肾癌的第一期临床试验,也有很好的疗效。因此,麸酰胺酸酶抑制剂代表了临床上针对癌细胞麸酰胺酸代谢的新一类药物,至少已经在转移性肾癌的治疗方面有望取得早期成果。

 

结论

癌细胞由于个别因素,干扰体内生长环境之代谢,将生化代谢路径给予重新设定,并且同时改变葡萄糖和麸酰胺酸的利用率,让癌细胞高度仰赖于外源性麸酰胺酸的供应。麸酰胺酸在癌细胞内被麸酰胺酸酶转化为粒线体中的麸胺酸,用于生成TCA循环中间物质,这是癌细胞内胺基酸;脂质、核苷酸和抗氧化剂的生物合成之重要基础。 目前已知许多癌细胞对麸酰胺酸呈现高度依赖,甚至达到成瘾的等级,这也是该类癌细胞之代谢的“致命弱点”。麸酰胺酸进入细胞内后,粒线体内的麸酰胺酸酶会将麸酰胺酸分解运用,这也导致很多癌细胞的麸酰胺酸酶浓度比正常细胞的麸酰胺酸酶浓度要高,这个现象成为治疗癌症的新目标,也就是抑制癌细胞的麸酰胺酸酶,使癌细胞没有麸酰胺酸可以使用,让癌细胞饥饿。而体外和体内研究指出麸酰胺酸酶抑制剂可以导致癌细胞增殖ㄓ痋A这可以说是是应对这种“致命弱点”的有效抗癌方法。单独使用麸酰胺酸抑制剂telaglenastat或与其他药物联合,于治疗转移性肾癌的临床试验结果吸睛,这类新型药物具有良好的耐受性,并在某些情G下能{控制疾病。目前还有第一期临床试验证明用Telaglenasta搭配化疗Paclitaxel ,可以加乘化疗其抑制三阴性乳癌的作用;不只如此,动物实验也发现Telaglenasta搭配PARP 标靶药物,也有抑制三阴性乳癌的作用。甚至动物实验也发现 Telaglenastat 搭配CDK 4/6 标靶药物,可以抑制荷婸X受体阳性的乳癌,于20196月已经开始Telaglenastat搭配CDK 4/6 标靶药物在固体癌症治疗的早期临床试验。 然而,目前还需要找出生物标记物来识别从麸酰胺酸抑制剂治疗获益最大的患者,并在治疗过程中尽早检测出治疗反应和抗药性。

 

 

想要阅览作者撰写的更多癌症信息,欢迎前往台中市全方位癌症关怀协会官网http://www.cancerinfotw.org/,并恳请各位能{加入协会官方facebook粉丝团,将爱心关怀与知识的力量传递出去。加入粉丝团可以定期阅读到官网精选文章、医学教育影片,并且每个月都可以接到协会的电子报专题报导,让癌症新知「不遗漏」

 

想要了解作者的信息也请至http://cancerfree.medicalmap.tw/ 点阅陈骏逸医师简介

相关医疗服务信息: 陈骏逸医师门诊服务时段 (2019.09.01公告) http://cancerfree.medicalmap.tw/bencandy.php?fid=156&aid=4162

癌友必备专书 聪明击退癌疲惫 让你抗癌事半又功倍

https://www.commonhealth.com.tw/book/bookTopic.action?nid=37

 

延伸阅读:

 

 

 

 

 

 


[上一篇]抗癌新戰略-斷其糧草 抑制癌細胞.. [下一篇]沒有了

 
推到 Facebook!
推到 Twitter!
推到 Plurk!

相關欄目

最新文章

熱門文章

推薦文章

友站連結

中央健保局
國家網路醫院
抗癌有御守 生命向前走 陳醫師與你再造健康