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談乳癌劑量密集型化療(dose-dense chemotherapy)
[ 發布者:陳駿逸 | 時間:2018-11-27 10:27:48 | 作者:癌症治療陳駿逸醫師 | 來源: | 瀏覽:250次 ]

劑量密集型化療的理論基礎在於:

其一:劑量密集化療,即減少時間間隔給予化療可以增加清除腫瘤的機會;

其二,透過序貫性的應用劑量密集型、非交叉抗藥性的藥物或方案可以解決異質性藥物抗藥性的問題。

 

劑量密集型化療的研究,包括了CALGB 9741在內的數個大規模臨床試驗。CALGB 9741臨床試驗,是比較了乳癌輔助治療之蒽環、紫杉醇類藥物劑量密集性化療(每2周劑量密度方案 AC -紫杉醇+白血球生成素G-CSF支持,共14周)與常規傳統化療(每3AC -紫杉醇)的結果:與標準的給藥方法相比,接受劑量密集型化療患者的無疾病存活時間(DFS)明顯有優勢(危險比=0.74)與整體存活時間(OS) 明顯有優勢(危險比=0.69)顯著提高,至於4DFSOS則分別為75%82%90%92%,而復發率和死亡率則分別顯著地降低26%31%。根據上述研究的數據,美國NCCN共識建議乳癌輔助化學治療的選項,將每2周劑量密度方案 AC ,接續每2周劑量密度方案紫杉醇,合併白血球生成素G-CSF支持,為乳癌術前與術後輔助性化療方案的優質選擇。

 

 

2017年聖安東尼奧乳癌研討會(San Antonio Breast Cancer Symposium, SABCS)公佈的EBCTCG彙總分析,該研究納入含蒽環、紫杉醇類化療的相同每2周劑量密集性輔助性化療對比標準的每3周輔助性化療方案的7項臨床試驗,同時對比較接續性和同步性的蒽環與紫杉醇類化療。該項研究結果顯示,與每3周標準方案相比,接受每2周劑量密集性輔助性化療方案,其10年疾病復發風險降低17%  10年乳癌死亡風險則因此降低了3% (風險分別為 16.7% 19.7%);也觀察到每2周劑量密集性輔助性化療方案可以改善14%的整體存活時間。

 

關於接續性和同步性的蒽環與紫杉醇類化療,每2周劑量密集性輔助性化療方案也顯著降低疾病復發風險達14% ,而10年乳癌病死率降低2.3%;整體存活時間同樣也因此顯著改善15%。而且劑量密集性輔助性化療降低復發風險的優點,並不會隨患者臨床病理特點改變而有所改變。因此,該研究利用大數據證實了含蒽環與紫杉醇類劑量密集性化療方案有其一定的療效優勢。

 

美國東岸癌症臨床研究合作組織(ECOG) E1199試驗,探討了紫杉醇類藥物劑量密集性輔助性化療方案的療效。該臨床試驗分成四組,將4954例患者隨機分配,分別接受每1週或每三周的AC –太平洋紫杉醇或者AC –歐洲紫杉醇方案。在初步分析結果分析發現,每1週與每3周的AC –太平洋紫杉醇方案相比,可以明確改善無疾病存活時間(DFS)和整體存活時間(OS)。每三周AC –歐洲紫杉醇與每三周AC –太平洋紫杉醇方案相比較,每三周AC –歐洲紫杉醇確實可以有效改善DFS,但卻無法改善OS。該研究追蹤12年後,第二次分析,與每三周的AC –太平洋紫杉醇相比,每1週的AC –太平洋紫杉醇與每三周AC –歐洲紫杉醇方案,確實可以顯著改善DFS,分別有16%21%;每1週的AC –太平洋紫杉醇與每三周AC –歐洲紫杉醇方案,也比較有效地改善整體存活時間,但P值處於邊界值。此外,名為9741臨床試驗研究證明,每2週一次的劑量密集性輔助性化療AC –太平洋紫杉醇方案與每3週一次的傳統標準式輔助性化療AC –太平洋紫杉醇方案,相比較下有生存獲益。基於上述研究,每3週一次的傳統標準式輔助性化療AC –太平洋紫杉醇方案已經被美國NCCN治療共識中被刪除。

 

劑量密集性輔助性化療則是偏好特定化療藥物。ECOG E1199臨床試驗的研究結果發現示,每一周與每3周歐洲紫杉醇方案相比較下,劑量密集性輔助性歐洲紫杉醇化療並未能顯著改善DFSOS。目前的臨床研究顯示,劑量密集性輔助性化療方案還是只能架構於AC –太平洋紫杉醇方案之上。

 

 

劑量密集性輔助性化療的副作用會很可怕嗎?

從實證來看,1997年已經建立出腫瘤細胞生長動力學的數學模型,15年後劑量密集性輔助性化療才被應用於臨床實務,為何拖這麼久才會將理論證實呢?其中一個重要原因是基於劑量密集性輔助性化療的安全考量,而隨著白血球生成素的臨床應用,才有後續一系列劑量密集性輔助性化療的臨床試驗。

 

劑量密集性輔助性化療增加了單位時間內的細胞毒殺藥物劑量,不可避免地其毒性副作用會顯著增加,尤其是嚴重骨髓抑制、中性白血球減少性發熱等副作用。因此,美國NCCN治療共識明白建議,當使用劑量密集性輔助性化療方案的所有療程中,對於所有病患均應該使用G-CSF做第一級預防性支持。劑量密集性輔助性化療患者在化療後第3-10天使用短效G-CSF(劑量5 ug/kg),從而減少了骨髓抑制副作用。

 

目前美國NCCN治療共識,對於接受首次化療前,應該評估患者年齡、一般情況、中性白血球減少性發熱風險等。如果中性白血球減少性發熱風險>20%、化療耐受力較差的患者,則應該予以G-CSF第一級的預防性治療。而倘若是根據首次或過去化療耐受情況,此時給予的G-CSF,則是第二級預防性治療。

 

而於EBCTCG彙總分析結果,給予G-CSF支持性治療,劑量密集性輔助性化療並不會因此顯著增加毒性。

 

目前長嘯G-CSF支持證實也可有效降低骨髓抑制等副作用的發生,患者只需于化療後24小時使用一次,即可有效降低骨髓抑制的發生。長效G-CSF的支持治療可以在劑量密集性輔助性化療療程中,保障劑量密集性輔助性化療的安全實施。值得注意的是,G-CSF也有一些副作用,如肌肉酸痛、乏力、發熱、頭痛,部分患者甚至無法耐受,這也或多或少增加了劑量密集性輔助性化療方案臨床應用的難處。

 

然而從臨床醫師觀點來看,劑量密集性輔助性化療如果設定在術前與術後情況時,可以縮短化療時程,對淋巴結轉移較多、Ki-67指數較高的高危險族群,可以讓患者更快地接受放射線治療、後續的手術切除,可以獲得更好的治療效果。

 

蒽環與紫杉醇類劑量密集性化療方案在臨床使用日趨普遍,尤其對於復發風險高、HER2楊姓、一般情況好的患者,確實是一項優質方案,而搭配G-CSF支持的臨床應用,讓劑量密集性化療方案提供了更有力保障。







陳駿逸醫師目前擔任癌症中醫與西醫臨床治療醫師,著有”擊退癌疲憊 醫師該告訴你的癌後養生術”(康健出版),專職中西醫結合癌症治療與癌友關懷之公益活動,同時熱心致力於正確癌症照護資訊之推廣與傳遞,其所創建之台中市全方位癌症關懷協會http://www.cancerinfotw.org ,乃是專業照護人員、社會賢達貢獻所學,所建構的癌症診療與照護資訊平臺。

 

 

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