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紫杉醇類化療引起的神經病變( Taxane induced neuropathy,TIN)的病理生理機制
[ 發布者:陳駿逸 | 時間:2019-11-26 23:27:04 | 作者:癌症治療陳駿逸醫師 | 來源: | 瀏覽:19次 ]

實際上,有關TIN其發病機理,治療和治療的文獻資料,尚未定論。 TIN的病理生理機制雖然很複雜,但仍然不適很清楚的,儘管最近幾年的許多研究試圖解釋TIN的致病步驟。在TIN的動物模型中發展中,已經提出了免疫機制和粒線體受損的作用,可能是其致病機轉。

 

一項研究表明,用於製備太平洋紫杉醇溶液中的溶媒Cremophor EL(聚氧乙烯化蓖麻油)與TIN有關,但卻沒有解釋機理。而周邊神經痛的傳導涉及多個離子通道的同時作用,例如Na +通道,K +通道和電壓依賴性鈣通道(VDCC),而VDCC是神經元中Ca2 +濃度的最重要調節劑。這些通道在神經元功能中發揮重要作用,包括生理痛和神經痛。而Kawakami教授發現了VDCCs在太平洋紫杉醇所引起的機械性痛覺過敏過程起著重要作用,因為太平洋紫杉醇會誘導大鼠背根神經節的VDCCs電流增加;根據這一發現,給予gabapentin(一種鎮痛和抗癲癇藥)會與VDCC的一個亞單位產生特異性結合,因而可以抑制太平洋紫杉醇引起的痛覺過敏感。

 

另外,紫杉醇類藥物也可通過TLR4Toll樣受體)引起神經毒性。

 

TLR4是在先天免疫系統中起關鍵作用的蛋白質家族的成員:TRL是模式識別受體(PRR),可識別病原體相關的分子,紫杉醇類化療藥物通過不同的機制發揮其細胞作用:其中之一是與TLR相互作用及將其途徑的激活;而TLR4在中樞和周邊神經元上有表達,但其功能仍不清楚。 Ustinova等。證明高濃度的太平洋紫杉醇會明顯損害神經元的生長,並且這種作用會透過TLR4途徑所介導。實際上,用高濃度太平洋紫杉醇去處理TLR4基因被敲除小鼠的分離細胞與野生型分離的細胞相比,神經元損傷程度不同,而低劑量的太平洋紫杉醇較沒有神經毒性。然而,無細胞毒性劑量可以增強免疫反應細胞的活性,並增強其辨識癌細胞的能力。

 

紫杉醇類化療藥物會干擾細胞內微管功能,使其穩定並導致細胞週期停滯,因此,在神經元損傷的過程中會出現軸突受損,因為這種細胞內軸突的快速運輸需要微管的完整性才能在細胞內正常工作。 La Pointe等人透過不同的機制,已經證明抑制微管為主的快速軸突運輸,是由靶向微管的藥物(包括紫杉醇類化療藥物)導致的神經毒性的重要造成因素。體外研究發現eribulin(海洋海綿天然產物halichondrin B的合成大環酮類似物)和紫杉醇類化療藥物均會抑制順行快速軸突的轉運,但不抑制逆行快速軸突的轉運(此為依賴細胞質動力蛋白),與長春新鹼和ixabepilone(一種穩定微管的化療藥物epothilone)相反。其他被提及可影響神經元損傷導致疼痛的機制還包括:脊髓內神經膠質細胞的活化、glutamate轉運蛋白表達的變化和脊髓中物質P的釋放增加。

 

由於ENF(epidermal nerve fibers)的損失,當化學療法結束後症狀持續超過3個月時,TIN神經病變的特點是持續存在。在最壞的情況下,患者會主訴嚴重疼痛,難以分辨熱刺激,並且運動障礙,持續超過5年。總而言之,ENF的損失肯定與紫杉醇類化療藥物所造成神經損傷的機制有關,但目前還沒有清楚為什麼這些纖維會丟失。

 

 

 

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