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紫杉醇类化疗引起的神经病变( Taxane induced neuropathy,TIN)的病理生理机制
[ 發布者:陳駿逸 | 時間:2019-11-26 23:31:33 | 作者:台湾癌症陈骏 | 來源: | 瀏覽:23次 ]

实际上,有关TIN其发病机理,治疗和治疗的文Y资料,尚未定论。 TIN的病理生理机制虽然很复杂,但仍然不适很清楚的,尽管最近几年的许多研究试图解释TIN的致病步骤。在TIN的动物模型中发展中,已经提出了免疫机制和粒线体受损的作用,可能是其致病机转。

 

一项研究表明,用于制备太平洋紫杉醇溶液中的溶媒Cremophor EL(聚氧乙烯化蓖麻油)与TIN有关,但没有解释机理。而周边神经痛的传导涉及多个离子通道的同时作用,例如Na +信道,K +信道和电压依赖性钙信道(VDCC),而VDCC是神经元中Ca2 +浓度的最重要调节剂。这些信道在神经元功能中发挥重要作用,包括生理痛和神经痛。而Kawakami教授发现了VDCCs在太平洋紫杉醇所引起的机械性痛觉过敏过程起茩垠n作用,因为太平洋紫杉醇会诱导大鼠背根神经节的VDCCs电流增加;根据这一发现,给予gabapentin(一种镇痛和抗癫痫药)会与VDCC的一个亚单位产生特异性结合,因而可以抑制太平洋紫杉醇引起的痛觉过敏感。

 

另外,紫杉醇类药物也可通过TLR4Toll岳体)引起神经毒性。

 

TLR4是在先天免疫系统中起关键作用的蛋白质家族的成员:TRL是模式识别受体(PRR),可识别病原体相关的分子,紫杉醇类化疗药物通过不同的机制发挥其细胞作用:其中之一是与TLR相互作用及将其途径的激活;而TLR4在中枢和周边神经元上有表达,但其功能仍不清楚。 Ustinova等。证明高浓度的太平洋紫杉醇会明显损害神经元的生长,并且这种作用会透过TLR4途径所介导。实际上,用高浓度太平洋紫杉醇去处理TLR4基因被敲除小鼠的分离细胞与野生型分离的细胞相比,神经元损伤程度不同,而低剂量的太平洋紫杉醇较没有神经毒性。然而,は细胞毒性剂量可以增L免疫反应细胞的活性,并增L其辨识癌细胞的能力。

 

紫杉醇类化疗药物会干扰细胞内微管功能,使其稳定并导致细胞周期停滞,因此,在神经元损伤的过程中会出现轴突受损,因为这种细胞内轴突的快速运输需要微管的完整性才能在细胞内正常工作。 La Pointe等人透过不同的机制,已经证明抑制微管为主的快速轴突运输,是由靶向微管的药物(包括紫杉醇类化疗药物)导致的神经毒性的重要造成因素。体外研究发现eribulin(海洋海绵天然产物halichondrin B的合成大环酮类似物)和紫杉醇类化疗药物均会抑制顺行快速轴突的转运,但不抑制逆行快速轴突的转运(此为依赖细胞质动力蛋白),与长春新撽Mixabepilone(一种稳定微管的化疗药物epothilone)相反。其他被提及可影响神经元损伤导致疼痛的机制还包括:脊髓内神经胶质细胞的活化、glutamate转运蛋白表达的变化和脊髓中物质P的释放增加。

 

由于ENF(epidermal nerve fibers)的损失,当化学疗法结束后症状持续超过3个月时,TIN神经病变的特点是持续存在。在最坏的情G下,患者会主诉严重疼痛,难以分辨热刺激,并且运动障碍,持续超过5年。总而言之,ENF的损失肯定与紫杉醇类化疗药物所造成神经损伤的机制有关,但目前还没有清楚为什么这些纤维会丢失。

 

 

 

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延伸阅读:

 

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