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紫杉醇類化療引起的神經病變(TIN)的神經保護策略
[ 發布者:陳駿逸 | 時間:2019-11-26 23:43:11 | 作者:癌症治療陳駿逸醫師 | 來源: | 瀏覽:22次 ]

不幸的是,儘管已經進行了許多試驗來尋找一種有效的TIN治療方法,並且已經對許多天然或合成物質進行了相關研究,但實際上並沒有找到可以推薦用於預防TIN的物質,也沒有藥物用於預防TIN以及正式批准用於TIN治療。

 

根據可用數據,可以根據患者在其他神經性疼痛狀況(例如糖尿病周邊神經病變)中的效用向他們提供許多藥物,但目前尚無針對TIN的真正療法。

 

 

1.抗氧化劑

作為一種綜合方法的一部分,已經在癌症患者中研究了抗氧化劑補充劑用於對TIN的症狀控制,但是尚無臨床研究證明其使用抗氧化劑有真正的益處。

 

維生素和礦物質

許多研究已經檢查了抗氧化劑如維生素E、維生素C和α-硫辛酸等,在處置與化療相關的神經毒性的作用。特別是,已透過208名入選患者的大型隨機試驗進行了評估維生素E的補充,證明其對患者沒有任何明顯的益處。一項小型的2期試驗研究了維生素E在太平洋紫杉醇治療患者中的作用,並且維生素E組的神經毒性發生率較低,但由於這項研究入選患者人數很少,因此並不建議將維生素E作為TIN的潛在預防藥物。對於在施用化學藥劑之前經脈輸注鈣和鎂(Ca / Mg)的問題,最近有一項針對353名患者的大型雙盲試驗,擇證明這種方法能並吾有效預防與oxaliplatin治療相關的神經毒性,但尚未對紫杉醇類化療治療的患者進行任何研究。

 

2.乙酰基左旋肉鹼(Acetyl-l-carnitine)

乙酰基-1-肉鹼(ALC)對氧化反應具有抗氧化作用,可確保乙酰輔酶(Aacetyl-CoA)的有效性,以消除粒線體的有毒代謝副產物,並且在保護神經毒性方面起著重要作用。糖尿病和AIDS病的體內和體外模型表明,ALC減少了感覺神經病。 Bianchi等人發現通過ALC給藥治療25例紫杉醇類和順鉑化療治療後嚴重神經病變(感覺神經和運動神經病變),有進一步的改善,停止化學治療後的8週內,患者每天接受1ALC藥物治療,感覺神經和運動神經病變分別減少60%和79%。

 

另一方面,最近對正在接受紫杉醇類化療的乳癌婦女進行了較大的安慰劑對照試驗,未報告通過添加ALC獲益的證據;出乎意料的是,使用FACT-NTX(癌症治療的功能評估-神經毒性),FACT-TOI測試(FACT-試驗結果指數)以及CTCAE運動和感覺NTX量表(美國國家癌症研究所),評估了ALC24週時會減緩部分患者的神經病變的不良事件,包括運動和感覺神經。

 

3.穀胱甘肽(Glutathione)

穀胱甘肽(GSH)是一種重要的抗氧化劑分子,可防止因為活性氧(例如自由基和過氧化物)所引起的損害。因此,Glutathione可以調節細胞對氧化應激的反應。一項臨床試驗研究了TIN與穀胱甘肽-s-轉移酶(GST)亞型之間的關聯,該酶催化GSH還原形式與異種反應物物的結合,從而達到解毒的目的。結果已證實58名患者中GSTP1105lle / 105lle基因型與歐洲紫杉醇化療後的神經病變之間存在關聯。

 

最近對185名接受太平洋紫杉醇和卡鉑化療的患者,進行了穀胱甘肽預防神經病的測試:91例接受安慰劑,94例化療前至少1分鐘注射穀胱甘肽;使用EORTC-QLQ(歐洲癌症生活質量研究和治療組織),CIPN20CIPN特異性)和CTCAE 4.0版(感官分量表和美國國家癌症研究所不良事件通用術語標準)評估神經的等級與患者報告的毒性。兩組患者均未發現Glutathione 獲益的證據。

 

2.麩酰胺酸(Glutamine)

Glutamine20種氨基酸之一,儘管在大鼠模型中進行的臨床前數據顯示,補充Glutamine可改善TIN,但臨床試驗的數據卻存在矛盾。 2001年和2005年的兩項試驗(在太平洋紫杉醇治療的患者,每天三次,每次補充10Glutamine)中,顯示陽性結果,表明Glutamine具有神經保護作用。 2007年,一項針對oxaliplatin治療的胃腸道癌症患者的試驗證實,與安慰劑組相比,Glutamine作為神經保護劑有其療效(每天兩次,劑量每次15克),儘管電生理測試未發現差異。最近,與安慰劑相比,在臨床研究中沒有發現患者獲益,在另一項試驗中,長期使用Glutamine補充不能預防TIN。這些結果可能暗示了GlutamineTIN的預防/治療中的作用,並不一致,但最近的隨機試驗結果不建議在TIN患者中使用Glutamine

 

3. Gabapentin

Gabapentin是一種廣泛使用的抗癲癇藥,用於治療來自各種病因的神經性疼痛;但是,只有少數患者進行的研究評估了Gabapentin在預防TIN中的功效。在2004年的一項試驗,10位患者每天服用Gabapentin 300 mg,結果TIN減少。在最近的一項大型試驗中,有115名患者被隨機分配接受Gabapentin 2700 mg或安慰劑治療6週,但兩組的症狀和不良反應均相似,未能證明Gabapentin有任何益處。

 

Pregabalin也是一種抗癲癇藥,與gabapentin類似,但藥效作用時間更快,已被批准用於糖尿病性神經病和皰疹後神經痛。幾項研究評估了Pregabalin在接受oxaliplatin治療的患者中的作用,因此該藥物在受TIN影響的乳癌患者中也可能有效。

 

4.抗抑鬱藥和抗驚厥藥

其他研究評估了三環類抗抑鬱藥和抗驚厥藥的作用,但對TIN沒有任何益處。關於amitriptyline試驗於2009年結束,在TIN的管理上沒有任何明顯的好處。在最近的一項試驗,208TIN患者中聯合使用了Baclofen, Amitriptyline Ketamine (BAK)的組合:感覺神經病和運動神經病有顯著改善。 BAK採用特殊的凝膠製劑(BAK-PLO)給藥,在所有接受治療的患者中均未觀察到全身毒性。結果也透過EORTC QLQ-CIPN20測試進行測量。

 

Duloxetine(度洛西汀)是一種5-羥色胺去甲腎上腺素再攝取抑製劑(SNRI)。與安慰劑相比,最近一項針對231名接受Duloxetine治療的大型、隨機、雙盲、安慰劑對照的交叉試驗報導了Duloxetine對神經病變有明顯的改善。然而,由於患者的地理分佈不同,治療方法的多樣性(只有91名患者接受太平洋紫杉烷類藥物治療,其他患者接受鉑類藥物治療),Duloxetine治療的患者的副作用大。被要求進行進一步的研究以評估Duloxetine,但可以肯定的是,即使接受紫杉醇類化療法的神經病患者的作用更好,Duloxetine也可以有效地降低接受紫杉醇類化療治療的患者的TIN。最近的一項試驗表明,Duloxetine25例接受太平洋紫杉醇治療的婦科患者中的療效,對14例患者(56%)的TIN有有益作用,並且在先前治療和合併症不同的患者中也具有良好的耐受性[68]

 

Lamotrigine(拉莫三嗪)是一種抗驚厥藥,用於治療癲癇和雙相情感障礙,可抑制電壓敏感的鈉通道,穩定神經元膜。不推薦Lamotrigine用於化學療法的神經毒性中,因為有數項試驗報告該藥無效。

 

 

5.細胞保護藥

 Amifostine(氨磷汀)

Amifostine是一種在化療和放療期間,曾經評估用於預防腎毒性和中性白血球減少症相關發燒的細胞保護劑,因為它可以使活性代謝產物和自由基解毒。文獻數據不一致,有一項研究發現Amifostine用於紫杉醇類藥物治療,對預防TIN並沒有益處,而其他研究顯示了Amifostine治療對TIN風險的患者俱有神經保護作用,尤其是患有3級和4級神經病變的患者[駿逸1] 。在安慰劑對照試驗中,Amifostine治療確定了感覺神經病變的臨床改善,但自我估計的特定感覺或運動症狀沒有差異,並且治療後的噁心和嘔吐增加。儘管Amifostine是一種潛在的神經保護劑,但其功效有待進一步試驗證實。

 

6.伴侶調節劑(Chaperone modulators)

Ethoxyquin( 乙氧基喹)是一種Hsp90調節劑,作用於熱休克蛋白90Hsp90)的伴侶活性,並阻斷與紫杉醇化療有關之軸突變性的兩種蛋白ataxin-2Sf3b2(剪接因子3B亞基3)的結合。僅在最近的一項研究中證明Ethoxyquin有預防TIN的活性。

 

7.生長因子

VEGF(血管內皮生長因子)VEGF(血管內皮生長因子)可以保護神經元,特別是背根神經節(DRG)神經元免受氧化反應、高血糖引起的神經應激和TIN的損害。體外和體內實驗顯示,當施用VEGF時,反應相關基因激活轉錄因子3ATF3)的表達降低。

 

例如NGF(神經生長因子)、IGF(胰島素樣生長因子)、GDNF(神經膠質細胞衍生的神經營養因子)也進行了許多體內和體外實驗,對於預防和治療TIN無陽性結果。

 

8.促紅細胞生成素(EPO)

促紅細胞生成素(EPO)被廣泛用於抗血液學毒性。最近,EPO在雪旺氏細胞、軸突和背根神經節中表現出神經營養活性。EPO已被證明可以預防TIN,而不會損害動物研究中化學治療劑的活性。需要進一步的體內研究來證明對患者的這種益處。法國最近的一項研究對98例接受太平洋紫杉醇化療,且補充EPO的卵巢癌患者進行了一項研究,並用癌症治療/婦科腫瘤組神經毒性功能評估(FACT / GOG-Nt問卷)進行了評估,結果顯示EPO對接受太平洋紫杉醇化療的癌症患者俱有神經保護作用,不僅具有預防貧血的功效。

 

9. Carbamazepine(卡馬西平)

Carbamazepine是一種鈉通道阻滯劑,可以調節感覺神經元上的鈉通道動力學。它已被用於oxaliplatin誘導的感覺神經病,對預防1級神經病變有很小的益處,並且在TIN中也可能有效。

 

10.天然藥物

Goshajinkigan是一種傳統的日本草藥,最初被認為可有效預防由於糖尿病周邊神經病變引起的“麻木”,在許多日本試驗中已將其作為紫杉醇類化療藥物治療神經病變的天然療法。 儘管在使用Goshajinkigan的同時存在與否之間沒有顯著的臨床差異,但研究表明,使用Goshajinkigan可以延遲神經病變的進展, 數據仍然不足以將這類藥物視為預防或治療神經病變的有效選擇。

 

 

TIN的藥物基因組變異性

紫杉醇類化療藥物治療的女性乳癌之間,存在很大的個體差異,事實上,其中有20%至30%的女性無症狀,並且對這些化療藥物沒有神經毒性。在發生中樞神經毒性的患者中,其中一些在治療結束後數月內自發改善,而其他一些則發展為不可逆的周彬神經軸突損傷,並且這種不同的個體敏感性的基礎仍無法解釋。分子基礎未知,但是可以肯定的是,新陳代謝和清除的個體差異起著重要作用。

 

許多試驗探討太平洋紫杉醇的藥代動力學途徑,發現任何遺傳變異可能與神經毒性之間有關聯繫。例如,在某些患者中已證明由於突變基因的存在,紫杉醇類化療藥物的代謝發生了改變,從而確定了許多代謝毒性物質的毒性增加。一些研究表明,個體新陳代謝的變化,毒性的分佈和中斷會影響神經毒性的程度,但數據尚無定論。

 

在一項研究中,乳癌女性CYP3A4 * 22攜帶者會增加了紫杉醇類化療藥物治療期間發生嚴重神經毒性的風險。在最近的一項研究中,在118例患者中已對涉及太平洋紫杉醇代謝的13種編碼SNP的基因進行了基因分型:CYP2C8單倍型CCYP3A5 * 3與保護相關,CYP2C8 * 3與發展TIN的風險增加有關; P-糖蛋白等轉運蛋白的SNP與神經毒性無關。最近的研究首次證明TIN-tubulin多態性相關。-tubulin IIa mRNA表達存在較大的個體差異。在癌症患者中得到證實:對214例太平洋紫杉醇治療的癌症患者,進行了TUBB2A -101C / -112G-157G多態性的基因分型,並將該基因型與患者所發展的感覺性周邊神經病進行了比較。攜帶101C / 112G變體的患者發生紫杉醇類化療藥物引起之神經毒性的風險顯著降低。

 

最近,一項臨床試驗鑑定出基因變異,這些變異會導致了化學療法誘發的神經毒性的累積風險。研究中考慮的四個SNPBCL2B細胞淋巴瘤2)的變體,其本身在凋亡起著重要作用,SOX10(性決定區X-box 10),轉錄因子OPRM1(阿片樣物質受體mu1),阿片類受體和TRPV1(瞬態受體電位陽離子通道亞家族V成員1),是疼痛治療的目標;這項研究表明,與具有全部四種風險基因型的個體相比,沒有風險基因型的個體的神經毒性較低。重要的是要知道四個SNP中沒有一個與腫瘤進展或生存有相關。

 

總之,太平洋紫杉醇的神經毒性風險似乎與參與太平洋紫杉醇之清除途徑的CYP2C8CYP3A5基因以及與微管蛋白有關的基因有關。

 

透過其他途徑參與的其他基因也會影響TIN(儘管這些研究僅針對太平洋紫杉醇,而不是歐洲紫杉醇):2種單倍型FANCD2Fanconi貧血組D2)是一種DNA修復基因,與太平洋紫杉醇神經毒性增加相關,提示化學療法誘導的DNA損傷的修復活性發生了改變;在這項研究中,對888名接受太平洋紫杉醇化療的乳癌患者進行Fanconi貧血(FAN)和BRCA(乳腺癌1型易感性)基因SNPs基因分型:FANCD2中的SNPs與第3/4級神經毒性增加70-80%有相關。

 

基因多型性和TIN之間可能的關聯,可能會改善這些患者的治療;因為只要基因檢測可以識別出高危險TIN的患者,腫瘤科醫生就可以提供替代療法或改紫杉醇類化療藥物的劑量,從而最大程度地減少副作用

 

結論

TIN仍然是一個尚待解決的問題,它會影響使用紫杉醇類化療藥物的乳癌患者,並深刻影響在治療過程中的生活質量,但它也會影響乳癌倖存者很多年,有時是無限期的。儘管腫瘤科醫生可以決定減少紫杉醇類化療藥物的劑量或改變療程,但有時神經元損傷變得嚴重,可能要治療完成後數年才有所改善。目前,但尚無推薦的預防TIN的藥物。腫瘤專科醫師不應向患者提供acetyl-l-carnitine amifostine、鈣/鎂、glutathione和維生素E

 

目前尚未有任何證明有效的TIN治療方法,腫瘤科醫生基於科學證據,目前只能提供duloxe-tine。因為一項大型的3期臨床試驗(231例患者)已證明duloxe-tine對減少TIN有顯著效果,但仍然需要進一步的隨機對照臨床試驗,以更好地了解TIN發病機制,並確定預防和治療紫杉醇類化療藥物嚴重不良事件的新策略。

 

 

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