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紫杉醇类化疗引起的神经病变(TIN)的神经保护策略
[ 發布者:陳駿逸 | 時間:2019-11-26 23:44:58 | 作者:台湾癌症陈骏 | 來源: | 瀏覽:20次 ]

不幸的是,尽管已经进行了许多试验来寻找一种有效的TIN治疗方法,并且已经对许多天然或合成物质进行了相关研究,但实际上并没有找到可以推荐用于预防TIN的物质,也没有药物用于预防TIN以及正式批准用于TIN治疗。

 

根据可用数据,可以根据患者在其他神经性疼痛状G(例如糖尿病周边神经病变)中的效用向他们提供许多药物,但目前尚は针对TIN的真正疗法。

 

 

1.抗氧化剂

作为一种综合方法的一部分,已经在癌症患者中研究了抗氧化剂补充剂用于对TIN的症状控制,但是尚は临床研究证明其使用抗氧化剂有真正的益处。

 

维生素和矿物质

许多研究已经检查了抗氧化剂如维生素E、维生素C和α-硫辛酸等,在处置与化疗相关的神经毒性的作用。特别是,已透过208名入选患者的大型随机试验进行了评估维生素E的补充,证明其对患者没有任何明显的益处。一项小型的2期试验研究了维生素E在太平洋紫杉醇治疗患者中的作用,并且维生素E组的神经毒性发生率较低,但由于这项研究入选患者人数很少,因此并不建议将维生素E作为TIN的穻b预防药物。对于在施用化学药剂之前经脉输注钙和镁(Ca / Mg)的问题,最近有一项针对353名患者的大型双盲试验,择证明这种方法能并吾有效预防与oxaliplatin治疗相关的神经毒性,但尚未对紫杉醇类化疗治疗的患者进行任何研究。

 

2.乙酰基左旋肉(Acetyl-l-carnitine)

乙酰基-1-肉憿]ALC)对氧化反应具有抗氧化作用,可确保乙酰辅酶(Aacetyl-CoA)的有效性,以消除粒线体的有毒代谢副产物,并且在保护神经毒性方面起茩垠n作用。糖尿病和AIDS病的体内和体外模型表明,ALCㄓ痐F感觉神经病。 Bianchi等人发现通过ALC给药治疗25例紫杉醇类和顺铂化疗治疗后严重神经病变(感觉神经和运动神经病变),有进一步的改善,停止化学治疗后的8周内,患者每天接受1ALC药物治疗,感觉神经和运动神经病变分别ㄓ60%和79%。

 

另一方面,最近对正在接受紫杉醇类化疗的乳癌妇女进行了较大的安慰剂对照试验,未报告通过添加ALC获益的证据;出乎意料的是,使用FACT-NTX(癌症治疗的功能评估-神经毒性),FACT-TOI测试(FACT-试验结果指数)以及CTCAE运动和感觉NTX量表(美国国家癌症研究所),评估了ALC24周时会缓部分患者的神经病变的不良事件,包括运动和感觉神经。

 

3.谷胱甘肽(Glutathione)

谷胱甘肽(GSH)是一种重要的抗氧化剂分子,可防止因为活性氧(例如自由基和过氧化物)所引起的损害。因此,Glutathione可以调节细胞对氧化应激的反应。一项临床试验研究了TIN与谷胱甘肽-s-转移酶(GST)亚型之间的关联,该酶催化GSH还原形式与异种反应物物的结合,从而达到解毒的目的。结果已证实58名患者中GSTP1105lle / 105lle基因型与欧洲紫杉醇化疗后的神经病变之间存在关联。

 

最近对185名接受太平洋紫杉醇和卡铂化疗的患者,进行了谷胱甘肽预防神经病的测试:91例接受安慰剂,94例化疗前至少1分钟注射谷胱甘肽;使用EORTC-QLQ(欧洲癌症生活质量研究和治疗组织),CIPN20CIPN特异性)和CTCAE 4.0版(感官分量表和美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准)评估神经的等级与患者报告的毒性。两组患者均未发现Glutathione 获益的证据。

 

2.麸酰胺酸(Glutamine)

Glutamine20种氨基酸之一,尽管在大鼠模型中进行的临床前数据显示,补充Glutamine可改善TIN,但临床试验的数据狾s在矛盾。 2001年和2005年的两项试验(在太平洋紫杉醇治疗的患者,每天三次,每次补充10Glutamine)中,显示阳性结果,表明Glutamine具有神经保护作用。 2007年,一项针对oxaliplatin治疗的胃肠道癌症患者的试验证实,与安慰剂组相比,Glutamine作为神经保护剂有其疗效(每天两次,剂量每次15克),尽管电生理测试未发现差异。最近,与安慰剂相比,在临床研究中没有发现患者获益,在另一项试验中,长期使用Glutamine补充不能预防TIN。这些结果可能暗示了GlutamineTIN的预防/治疗中的作用,并不一致,但最近的随机试验结果不建议在TIN患者中使用Glutamine

 

3. Gabapentin

Gabapentin是一种な泛使用的抗癫痫药,用于治疗来自各种病因的神经性疼痛;但是,只有少数患者进行的研究评估了Gabapentin在预防TIN中的功效。在2004年的一项试验,10位患者每天服用Gabapentin 300 mg,结果TINㄓ痋C在最近的一项大型试验中,有115名患者被随机分配接受Gabapentin 2700 mg或安慰剂治疗6周,但两组的症状和不良反应均相似,未能证明Gabapentin有任何益处。

 

Pregabalin也是一种抗癫痫药,与gabapentin类似,但药效作用时间更快,已被批准用于糖尿病性神经病和疱疹后神经痛。几项研究评估了Pregabalin在接受oxaliplatin治疗的患者中的作用,因此该药物在受TIN影响的乳癌患者中也可能有效。

 

4.抗抑郁药和抗惊厥药

其他研究评估了三环类抗抑郁药和抗惊厥药的作用,但对TIN没有任何益处。关于amitriptyline试验于2009年结束,在TIN的管理上没有任何明显的好处。在最近的一项试验,208TIN患者中联合使用了Baclofen, Amitriptyline Ketamine (BAK)的组合:感觉神经病和运动神经病有显著改善。 BAK采用特殊的凝胶制剂(BAK-PLO)给药,在所有接受治疗的患者中均未观察到全身毒性。结果也透过EORTC QLQ-CIPN20测试进行测量。

 

Duloxetine(度洛西汀)是一种5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)。与安慰剂相比,最近一项针对231名接受Duloxetine治疗的大型、随机、双盲、安慰剂对照的交叉试验报导了Duloxetine对神经病变有明显的改善。然而,由于患者的地理分布不同,治疗方法的多帘吽]只有91名患者接受太平洋紫杉烷类药物治疗,其他患者接受铂类药物治疗),Duloxetine治疗的患者的副作用大。被要求进行进一步的研究以评估Duloxetine,但可以肯定的是,即使接受紫杉醇类化疗法的神经病患者的作用更好,Duloxetine也可以有效地降低接受紫杉醇类化疗治疗的患者的TIN。最近的一项试验表明,Duloxetine25例接受太平洋紫杉醇治疗的妇科患者中的疗效,对14例患者(56%)的TIN有有益作用,并且在先前治疗和合并症不同的患者中也具有良好的耐受性[68]

 

Lamotrigine(拉莫三嗪)是一种抗惊厥药,用于治疗癫痫和双相情感障碍,可抑制电压敏感的钠信道,稳定神经元膜。不推荐Lamotrigine用于化学疗法的神经毒性中,因为有数项试验报告该药は效。

 

 

5.细胞保护药

 Amifostine(氨磷汀)

Amifostine是一种在化疗和放疗期间,曾经评估用于预防肾毒性和中性白血球ㄓ眽g相关发烧的细胞保护剂,因为它可以使活性代谢产物和自由基解毒。文Y数据不一致,有一项研究发现Amifostine用于紫杉醇类药物治疗,对预防TIN并没有益处,而其他研究显示了Amifostine治疗对TIN风险的患者俱有神经保护作用,尤其是患有3级和4级神经病变的患者[駿逸1] 。在安慰剂对照试验中,Amifostine治疗确定了感觉神经病变的临床改善,但自我估计的特定感觉或运动症状没有差异,并且治疗后的恶心和呕吐增加。尽管Amifostine是一种穻b的神经保护剂,但其功效有待进一步试验证实。

 

6.伴侣调节剂(Chaperone modulators)

Ethoxyquin( 乙氧基喹)是一种Hsp90调节剂,作用于热休克蛋白90Hsp90)的伴侣活性,并阻断与紫杉醇化疗有关之轴突变性的两种蛋白ataxin-2Sf3b2(剪接因子3B亚基3)的结合。仅在最近的一项研究中证明Ethoxyquin有预防TIN的活性。

 

7.生长因子

VEGF(血管内皮生长因子)VEGF(血管内皮生长因子)可以保护神经元,特别是背根神经节(DRG)神经元免受氧化反应、高血糖引起的神经应激和TIN的损害。体外和体内实验显示,当施用VEGF时,反应相关基因激活转录因子3ATF3)的表达降低。

 

例如NGF(神经生长因子)、IGF(胰岛素岩长因子)、GDNF(神经胶质细胞衍生的神经营养因子)也进行了许多体内和体外实验,对于预防和治疗TINは阳性结果。

 

8.促红细胞生成素(EPO)

促红细胞生成素(EPO)被な泛用于抗血液学毒性。最近,EPO在雪旺氏细胞、轴突和背根神经节中表现出神经营养活性。EPO已被证明可以预防TIN,而不会损害动物研究中化学治疗剂的活性。需要进一步的体内研究来证明对患者的这种益处。法国最近的一项研究对98例接受太平洋紫杉醇化疗,且补充EPO的卵巢癌患者进行了一项研究,并用癌症治疗/妇科肿瘤组神经毒性功能评估(FACT / GOG-Nt问卷)进行了评估,结果显示EPO对接受太平洋紫杉醇化疗的癌症患者俱有神经保护作用,不仅具有预防贫血的功效。

 

9. Carbamazepine(卡马西平)

Carbamazepine是一种钠通道阻滞剂,可以调节感觉神经元上的钠通道动力学。它已被用于oxaliplatin诱导的感觉神经病,对预防1级神经病变有很小的益处,并且在TIN中也可能有效。

 

10.天然药物

Goshajinkigan是一种传统的日本草药,最初被认为可有效预防由于糖尿病周边神经病变引起的“麻木”,在许多日本试验中已将其作为紫杉醇类化疗药物治疗神经病变的天然疗法。 尽管在使用Goshajinkigan的同时存在与否之间没有显著的临床差异,但研究表明,使用Goshajinkigan可以延迟神经病变的进展, 数据仍然不足以将这类药物视为预防或治疗神经病变的有效选择。

 

 

TIN的药物基因组变异性

紫杉醇类化疗药物治疗的女性乳癌之间,存在很大的个体差异,事实上,其中有20%至30%的女性は症状,并且对这些化疗药物没有神经毒性。在发生中枢神经毒性的患者中,其中一些在治疗结束后数月内自发改善,而其他一些则发展为不可逆的周彬神经轴突损伤,并且这种不同的个体敏感性的基础仍は法解释。分子基础未知,但是可以肯定的是,新陈代谢和清除的个体差异起茩垠n作用。

 

许多试验探讨太平洋紫杉醇的药代动力学途径,发现任何遗传变异可能与神经毒性之间有关联系。例如,在某些患者中已证明由于突变基因的存在,紫杉醇类化疗药物的代谢发生了改变,从而确定了许多代谢毒性物质的毒性增加。一些研究表明,个体新陈代谢的变化,毒性的分布和中断会影响神经毒性的程度,但数据尚は定论。

 

在一项研究中,乳癌女性CYP3A4 * 22带者会增加了紫杉醇类化疗药物治疗期间发生严重神经毒性的风险。在最近的一项研究中,在118例患者中已对涉及太平洋紫杉醇代谢的13种编码SNP的基因进行了基因分型:CYP2C8单倍型CCYP3A5 * 3与保护相关,CYP2C8 * 3与发展TIN的风险增加有关; P-糖蛋白等转运蛋白的SNP与神经毒性は关。最近的研究首次证明TIN-tubulin多态性相关。-tubulin IIa mRNA表达存在较大的个体差异。在癌症患者中得到证实:对214例太平洋紫杉醇治疗的癌症患者,进行了TUBB2A -101C / -112G-157G多态性的基因分型,并将该基因型与患者所发展的感觉性周边神经病进行了比较。带101C / 112G变体的患者发生紫杉醇类化疗药物引起之神经毒性的风险显著降低。

 

最近,一项临床试验鉴定出基因变异,这些变异会导致了化学疗法诱发的神经毒性的累积风险。研究中考虑的四个SNPBCL2B细胞淋巴瘤2)的变体,其本身在凋亡起茩垠n作用,SOX10(性貝w区X-box 10),转录因子OPRM1(阿片帚质受体mu1),阿片类受体和TRPV1(瞬态受体电位阳离子通道亚家族V成员1),是疼痛治疗的目标;这项研究表明,与具有全部四种风险基因型的个体相比,没有风险基因型的个体的神经毒性较低。重要的是要知道四个SNP中没有一个与肿瘤进展或生存有相关。

 

总之,太平洋紫杉醇的神经毒性风险似乎与参与太平洋紫杉醇之清除途径的CYP2C8CYP3A5基因以及与微管蛋白有关的基因有关。

 

透过其他途径参与的其他基因也会影响TIN(尽管这些研究仅针对太平洋紫杉醇,而不是欧洲紫杉醇):2种单倍型FANCD2Fanconi贫血组D2)是一种DNA修复基因,与太平洋紫杉醇神经毒性增加相关,提示化学疗法诱导的DNA损伤的修复活性发生了改变;在这项研究中,对888名接受太平洋紫杉醇化疗的乳癌患者进行Fanconi贫血(FAN)和BRCA(乳腺癌1型易感性)基因SNPs基因分型:FANCD2中的SNPs与第3/4级神经毒性增加70-80%有相关。

 

基因多型性和TIN之间可能的关联,可能会改善这些患者的治疗;因为只要基因检测可以识别出高危险TIN的患者,肿瘤科医生就可以提供替代疗法或改紫杉醇类化疗药物的剂量,从而最大程度地ㄓ眥ぃ@用

 

结论

TIN仍然是一个尚待解赤问题,它会影响使用紫杉醇类化疗药物的乳癌患者,并深刻影响在治疗过程中的生活质量,但它也会影响乳癌幸存者很多年,有时是は限期的。尽管肿瘤科医生可以貝wㄓ硉筆醇类化疗药物的剂量或改变疗程,但有时神经元损伤变得严重,可能要治疗完成后数年才有所改善。目前,但尚は推荐的预防TIN的药物。肿瘤专科医师不应向患者提供acetyl-l-carnitine amifostine、钙/镁、glutathione和维生素E

 

目前尚未有任何证明有效的TIN治疗方法,肿瘤科医生基于科学证据,目前只能提供duloxe-tine。因为一项大型的3期临床试验(231例患者)已证明duloxe-tine对ㄓTIN有显著效果,但仍然需要进一步的随机对照临床试验,以更好地了解TIN发病机制,并确定预防和治疗紫杉醇类化疗药物严重不良事件的新策略。

 

 

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