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針對DNA損傷反應(DDR)修復的標靶治療及其組合性療法的前景
[ 發布者:陳駿逸 | 時間:2019-08-22 00:29:01 | 作者:台灣癌症治療陳駿逸醫師 | 來源: | 瀏覽:55次 ]

鑒於DNA損傷修復機制在癌細胞中呈現過度啟動的作用,而且同時也是癌症治療過程中,DNA修復對放療與化療敏感性也是屬於負面調控的作用;無論化療、放療,還是免疫治療的聯合,DNA損傷藥物殺傷癌細胞的的主要抗藥機制,DNA損傷修復機制,是這些年來標靶治療的新策略。DNA損傷的修復是細胞賴以維持基因組穩定性和生存的重要機制,

 

在生命過程中,身體細胞中的DNA每天都會受到多種體內因素和體外環境的影響,導致DNA的損傷。正常情況下,這些損傷可以透過細胞內的多種DNA修復途徑來完成,從而維護正常細胞的新陳代謝。

 

細胞內DNA損傷反應(DDR)的訊號通路是由複雜的蛋白網路系統,也是維護基因組完整性的重要途徑。細胞內DNA損傷反應(DDR)機制的缺陷可引起多種疾病,如癌症、神經退化性疾病、免疫缺乏等。

 

因此,DDR已經成為腫瘤藥物開發的一個重要途徑。目前,針對DDR及其相關的訊號通路而開發的藥物主要有聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)抑制劑、共濟失調毛細血管擴張突變/共濟失調性毛細血管擴張症與Rad3相關蛋白(TM/ATR)激酶抑制劑、DNA-依賴蛋白激酶(DNA-PKcs)抑制劑、檢查點激酶(Chk/2)抑制劑、細胞週期素依賴激酶(CDK)抑制劑以及DNA甲基轉移酶(MGMT)抑制劑等。

 

這些標靶藥物一般作用於蛋白激酶或者利用協同致死現象選擇性地殺傷腫瘤細胞。在DNA損傷反應(DDR)途徑的標靶藥物中,簡稱DDR抑制劑,PARP抑制劑是目前臨床使用上較為成功的DDR抑制劑。

 

PARP抑制劑是一種作用於聚ADP核糖聚合酶 (Poly ADP-ribose Polymerase) 的癌症療法。它是第一種成功利用合成致死 (Synthetic Lethality) 觀念研發成功,現在已經臨床使用的標靶藥物。它的作用原理不難理解:攜帶BRCA1BRCA2胚胎系基因突變(germline mutation)的癌症患者,因此造成其體內的腫瘤攜帶著特定的DNA修復有部分缺陷,因此對同樣能阻礙DNA修復的PARP抑制劑尤其敏感。

 

 

合成致死 (Synthetic Lethality) 到同源重組修復(Homologous Recombination Repair)的觀念

合成致死簡單來講指的是,當兩種不同的基因或蛋白同時發生變化,這時候會導致細胞死亡,而這兩種基因/蛋白中如果只有一種異常,則不會導致細胞死亡。PARP1會透過與DNA損傷位點相結合 (大多為單鏈DNA斷裂), 並且催化多聚ADP核糖鏈在蛋白底物上的合成。通過這個催化作用,PARP1能夠召募其它DNA修復蛋白到損傷位點,共同進行DNA損傷的修復。PARP-1的作用占到細胞內總體PARP活性的至少80%以上,與PARP-2共同組成了DNA損傷所需要的PARPs

 

PARP1/2對於DNA單鏈斷裂(single strand break,SSB)是必需要的。缺乏PARP1/2活性將導致SSB積累,如果進入DNA複製叉(replication folk)SSB就轉變成DNA雙鏈斷裂 (double strand break, DSB)。而修復DSB,則必須啟動同源重組修復(Homologous Recombination Repair, HRR)機制和ATM/Chk1訊號途徑來完成。若這兩套機制的重要元件(如BRCA1/2ATMChk1)發生功能性的突變,則無法進行HR修復,這樣對DSB就是致命性的一擊。

 

因此,在BRCA1-BRCA2胚胎系基因突變的腫瘤使用PARP抑制劑,則因為無法修復內在性的DNA損傷,從而產生合成致死效應,殺傷癌細胞。

 

身體存在多種DNA修復機制,儘管具有DNA損傷機制的特異性,但修復能力卻具有互相交叉支援,互為代償,因此只針對某一套DNA修復機制的抑制劑很難產生顯著的細胞殺傷效應。

 

目前,DNA修復抑制劑在腫瘤治療中的主要策略為:與放療、化療、免疫治療合併,多套損傷DNA修復機制的聯合抑制,導致合成致死。

 

最直接的策略是將DNA修復抑制劑與放療或特定的化療聯合應用,以提高放、化療的敏感性,降低放化療毒性。由於放療和不同的化療藥物引起的DNA損傷類型不同,因此主要的修復機制亦有所區別,因此需要合併針對不同DNA修復機制的抑制劑,才能更有效的提高放化療的敏感性。儘管該策略是研發DNA損傷修復抑制劑的初衷,但目前其進展緩慢,多數與化療聯用的DNA修復抑制劑仍處於臨床試驗的早期階段,其原因可能與化療藥物致傷細胞機制的複雜性有關。

 

例如:PARP抑制劑的最初開發目的,是讓癌細胞對化療所導致的DNA損傷更為敏感,但是PARP抑制劑合併化療的在臨床表現上還有爭議。主要的原因是化療對正常細胞的副作用往往限制了其使用的藥物劑量,而合併PARP抑制劑之後可能會增強對正常細胞的副作用。目前臨床研究方向,有化療與持續性相對低劑量的PARP或於療程中短暫使用正常劑量PARP抑制劑所構成的組合性療法。

 

 

 

 

陳駿逸醫師目前服務於台灣,擔任癌症中醫與西醫臨床治療醫師,著有”擊退癌疲憊 醫師該告訴你的癌後養生術”(康健出版),專職中西醫結合癌症治療與癌友關懷之公益活動,同時熱心致力於正確癌症照護資訊之推廣與傳遞,其所創建之台中市全方位癌症關懷協會http://www.cancerinfotw.org ,乃是專業照護人員、社會賢達貢獻所學,所建構的癌症診療與照護資訊平臺。

 

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