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针对DNA损伤反应(DDR)修复的标靶治疗及其组合性疗法的前景
[ 發布者:陳駿逸 | 時間:2019-08-22 00:30:25 | 作者:台湾癌症陈骏 | 來源: | 瀏覽:55次 ]

鉴于DNA损伤修复机制在癌细胞中呈现过度D动的作用,而且同时也是癌症治疗过程中,DNA修复对放疗与化疗敏感性也是属于负面调控的作用;は论化疗、放疗,还是免疫治疗的联合,DNA损伤药物杀伤癌细胞的的主要抗药机制,DNA损伤修复机制,是这些年来标靶治疗的新策略。DNA损伤的修复是细胞赖以维持基因组稳定性和生存的重要机制,

 

在生命过程中,身体细胞中的DNA每天都会受到多种体内因素和体外环境的影响,导致DNA的损伤。正常情G下,这些损伤可以透过细胞内的多种DNA修复途径来完成,从而维护正常细胞的新陈代谢。

 

细胞内DNA损伤反应(DDR)的讯号通路是由复杂的蛋白网络系统,也是维护基因组完整性的重要途径。细胞内DNA损伤反应(DDR)机制的缺陷可引起多种疾病,如癌症、神经退化性疾病、免疫缺乏等。

 

因此,DDR已经成为肿瘤药物开发的一个重要途径。目前,针对DDR及其相关的讯号通路而开发的药物主要有聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)抑制剂、共济失调毛细血管扩张突变/共济失调性毛细血管扩张症与Rad3相关蛋白(TM/ATR)激酶抑制剂、DNA-依赖蛋白激酶(DNA-PKcs)抑制剂、检查点激酶(Chk/2)抑制剂、细胞周期素依赖激酶(CDK)抑制剂以及DNA甲基转移酶(MGMT)抑制剂等。

 

这些标靶药物一般作用于蛋白激酶或者利用协同致死现象选择性地杀伤肿瘤细胞。在DNA损伤反应(DDR)途径的标靶药物中,简称DDR抑制剂,PARP抑制剂是目前临床使用上较为成功的DDR抑制剂。

 

PARP抑制剂是一种作用于聚ADP核糖聚合酶 (Poly ADP-ribose Polymerase) 的癌症疗法。它是第一种成功利用合成致死 (Synthetic Lethality) 观念研发成功,现在已经临床使用的标靶药物。它的作用原理不难理解:带BRCA1BRCA2胚胎系基因突变(germline mutation)的癌症患者,因此造成其体内的肿瘤带荅S定的DNA修复有部分缺陷,因此对同幸鄋碍DNA修复的PARP抑制剂尤其敏感。

 

 

合成致死 (Synthetic Lethality) 到同源重组修复(Homologous Recombination Repair)的观念

合成致死简单来讲指的是,当两种不同的基因或蛋白同时发生变化,这时候会导致细胞死亡,而这两种基因/蛋白中如果只有一种异常,则不会导致细胞死亡。PARP1会透过与DNA损伤位点相结合 (大多为单链DNA断裂) 并且催化多聚ADP核糖链在蛋白底物上的合成。通过这个催化作用,PARP1能{召募其它DNA修复蛋白到损伤位点,共同进行DNA损伤的修复。PARP-1的作用占到细胞内总体PARP活性的至少80%以上,与PARP-2共同组成了DNA损伤所需要的PARPs

 

PARP1/2对于DNA单链断裂(single strand break,SSB)是必需要的。缺乏PARP1/2活性将导致SSB积累,如果进入DNA复制叉(replication folk)SSB就转变成DNA双链断裂 (double strand break, DSB)。而修复DSB,则必须D动同源重组修复(Homologous Recombination Repair, HRR)机制和ATM/Chk1讯号途径来完成。若这两套机制的重要组件(如BRCA1/2ATMChk1)发生功能性的突变,则は法进行HR修复,这对DSB就是致命性的一击。

 

因此,在BRCA1-BRCA2胚胎系基因突变的肿瘤使用PARP抑制剂,则因为は法修复内在性的DNA损伤,从而产生合成致死效应,杀伤癌细胞。

 

身体存在多种DNA修复机制,尽管具有DNA损伤机制的特异性,但修复能力狳膃酗洵菪璊e支持,互为代偿,因此只针对某一套DNA修复机制的抑制剂很难产生显著的细胞杀伤效应。

 

目前,DNA修复抑制剂在肿瘤治疗中的主要策略为:与放疗、化疗、免疫治疗合并,多套损伤DNA修复机制的联合抑制,导致合成致死。

 

最直接的策略是将DNA修复抑制剂与放疗或特定的化疗联合应用,以提高放、化疗的敏感性,降低放化疗毒性。由于放疗和不同的化疗药物引起的DNA损伤类型不同,因此主要的修复机制亦有所区别,因此需要合并针对不同DNA修复机制的抑制剂,才能更有效的提高放化疗的敏感性。尽管该策略是研发DNA损伤修复抑制剂的初衷,但目前其进展缓慢,多数与化疗联用的DNA修复抑制剂仍处于临床试验的早期阶段,其原因可能与化疗药物致伤细胞机制的复杂性有关。

 

例如:PARP抑制剂的最初开发目的,是让癌细胞对化疗所导致的DNA损伤更为敏感,但是PARP抑制剂合并化疗的在临床表现上还有争议。主要的原因是化疗对正常细胞的副作用往往限制了其使用的药物剂量,而合并PARP抑制剂之后可能会增L对正常细胞的副作用。目前临床研究方向,有化疗与持续性相对低剂量的PARP或于疗程中短暂使用正常剂量PARP抑制剂所构成的组合性疗法。

 

 

 

 

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