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三阴性乳癌免疫治疗再添佳话 pembrolizumab提高术前前导性化疗的疗效
[ 發布者:陳駿逸 | 時間:2019-07-29 23:24:51 | 作者:台湾癌症陈骏 | 來源: | 瀏覽:22次 ]

三阴性乳癌 难治疗的恐怖分子

三阴性乳癌占乳癌病患10%20%,是一种高度侵袭性乳癌,其特征是在诊断后的前五年内具有极高的复发率。 虽然大部分乳癌可以检测到雌激素受体或黄体受体或人类表皮生长因子受体第二型(HER2)为阳性,因而有对应的专门性荷婸X治疗或HER2标靶药物。但三阴性乳癌对所有三种受体的检测都呈阴性。 因此,造成其对针对这些标志物的专门性荷婸X治疗或HER2标靶药物疗法没有反应,三阴性乳癌只可以使用化疗,这都使得三阴性乳癌的治疗更加困难。 而且这群病患容易有抗药性,又缺乏相应的标靶或抗荷婸X药物,预后比较不好。

 

 

三阴性乳癌通常好发于 40 岁前年龄层,而且发病年龄在 40 岁前预后比 50 岁者差。因此三阴性乳癌治疗上L烈建议需要确认有は遗传性基因BRCA 变异可能,尤其是患者年龄层在 60 岁前更要接受 BRCA检测

 

三阴性乳癌疾病上有下列特点:

1.        发病年龄较轻

2.        细胞恶性度较高

3.        乳房肿瘤较大、容易淋巴结转移

4.        表现 CK5/6 CK17 基底细胞标记,带有 BRCA1 基因突变者较多

5.        出现远处转移之时间较短,发病后死亡率较高

6.        对此亚型治疗难度较高,化学药物是标准治疗。

 

 

 

免疫治疗 许多癌症病患新希望

2010年免疫疗法用于黑色素细胞癌治疗后,医界积极将免疫治疗运用在其他癌症,例如肺癌、淋巴癌、大肠癌、肾脏癌等,乳癌也不例外。

 

免疫治疗用于乳癌 过去效果不好。

 

过去数十年来,许多专家认为,免疫系统对乳癌一筹莫展,乳癌也对过去的免疫治疗,如介白素、干扰素等,均は反应,但这帚漪J定观念可望被翻转。

 

自免疫疗法发展,大家可能常看到「PD-1」、「PD-L1」,这到底是什么?

 

癌细胞会抑制免疫反应,令T淋巴细胞失去阻止癌细胞生长和扩散能力。

 

导致T淋巴细胞不能歼灭癌细胞的原因,是由T淋巴细胞表面叫PD-1的蛋白质(Programmed cell death protein 1,细胞程序死亡蛋白),与癌细胞表面称为PD-L1的蛋白质(Programmed death-ligand protein-1,细胞程序死亡配体蛋白-1)结合所抑制。

 

PD-1PD-L1是一对的,两者结合,就会抑制T淋巴细胞对癌细胞作出攻击。反之,只要把两者其中一个箝制住,不让PD-1PD-L1结合,免疫系统就可继续发挥作用,控制癌细胞。PD-1PD-L1检查点抑制剂就成为免疫治疗的主流。

 

 

201810 Atezolizumab让转移性三阴性乳癌治疗正式进免疫疗法年代

备受瞩目的欧洲肿瘤内科学会(European Socienty for Medical Oncology, ESMO)于20181019日在德国召开。备受瞩目的IMpassion130 研究于1021日报告结果,这是第一个第三期临床试验,结果显示转移性三阴性乳癌患者第一线使用免疫疗法是有韺U的。让我们来一窥究竟。

 

IMpassion130 研究背景

三阴性乳癌大约于所有乳癌类型中占了15%。晚期或转移性三阴性乳癌比起其他分子生物亚型乳癌预后差,中位生存期在18个月左右甚至更短。第一线标准治疗方案包括紫衫醇类单一药物或蒽环类化疗。截至2018年,尚は研究证实化疗乃至标靶药物可以提高总体生存期。

免疫检查点抑制剂为许多癌症,例如:黑色素瘤、肺癌等,带来治疗的新方向,然而是否有可能为三阴性乳癌的治疗也带来新的曙光呢?

 

一方面,PD-L1可以抑制抗乳癌免疫反应,另一方面,PD-L1主要表达在三阴性乳癌患者的肿瘤浸润免疫细胞(Tumor Infiltrating Immune Cells,缩写为IC)。所以,IMpassion130研究在于探讨Atezolizumab(PD-L1免疫检查点抑制剂)搭配化疗nab-paclitaxel对比于单独nab-paclitaxel在转移性三阴性乳癌患者使用的有效性和安全性。主要研究目的为研究者评估的は进展生存期(PFS整体存活期(OS),包括意向性治疗(ITT)人群和PD-L11%的患者亚组。次要研究目的为包括客观缓解率(ORR)、缓解持续时间(DOR)和安全性。

 

治疗组方案为:Atezolizumab840mg28天为一个疗程,第1与第15天给药)搭配nab-paclitaxel100mg/㎡,28天为一个疗程,第18与第15天给药)。对照组方案为安慰剂(28天为一个疗程,第1与第15天给药),搭配nab-paclitaxel100mg/㎡,28天为一个疗程,第18与第15天给药)。

 

根据20196月发布的更新资料,ITT(意向治疗)的Atezolizumab 组对比安慰剂组,は进展生存期显著延长,中位は进展生存期分别为7.2个月和5.5个月。

 

PD-L1阳性亚组Atezolizumab搭配化疗nab-paclitaxel 对比单独nab-paclitaxel化疗组,显著降低疾病恶化,显著降低38%疾病恶化的风险,中位は进展生存期分别为7.5个月和5.0个月。1年的疾病控制率,Atezolizumab搭配化疗nab-paclitaxel 高于单独nab-paclitaxel化疗组,分别为29.1%16.4%

 

中位整体存活期之数据显示:在ITT人群中,整体存活期于两组间并未观察到显著统计学差异,但在PD-L1阳性患者中Atezolizumab搭配化疗nab-paclitaxel 对比单独nab-paclitaxel化疗组中位整体存活期分别为 25个月和18个月,足足有 7个月的显著改善。Atezolizumab搭配化疗nab-paclitaxel相较于单独nab-paclitaxel化疗组,可以显著降低死亡风险29%

 

而且Atezolizumab搭配nab-paclitaxel化疗的耐受性良好,药物的整体安全特性也与过去一致。

 

IMpassion130研究是第一个第三期临床试验,显示出第一线使用免疫治疗可以韺U转移性或不可手术的局部晚期三阴性乳癌患者获益Atezolizumab搭配nab-paclitaxel显著提高PD-L1阳性患者的疾病控制时间与整体存活期。

 

 

20197 pembrolizumab带领晚期三阴性乳癌治疗进入免疫疗法年代

2019729日公布了KEYNOTE-522研究结果,宣示术前前导性化疗搭配PD-1免疫检查点抑制剂pembrolizumab,在三阴性乳癌患者的关键第3期临床试验中,比起单独术前化疗而言,免疫联合化学疗法明显增加术前化疗之效果,让手术结果达到有意憒a增加病理学完全反应(pCR,手术当下肿瘤完全消失比例)率的主要研究目标。pembrolizumab在该试验中的安全性与先前报告的相关研究发现一致; 没有发现新的安全信号。

 

KEYNOTE-522是一项第3期随机双盲临床试验(NCT03036488),研究晚期三阴性乳癌治疗使用术前前导性化疗搭配PD-1免疫检查点抑制剂pembrolizumab与单独术前前导性化疗相比,其次是PD-1免疫检查点抑制剂pembrolizumab与安慰剂相比作为三阴性乳癌治疗患者的术后辅助治疗。双主要研究目标是病理学完全反应率(pCR 和は疾病存活时间(EFS)。次要研究目标是包括在确定性手术时使用替代定憛]即乳房或淋巴结中没有侵袭性或非侵袭性残留癌症)的病理学完全反应(pCR)率,其肿瘤表达PD-L1的患者的は疾病存活时间(EFS),总体存活率,安全性和患者报告的结果。

 

该研究收录了1,174例患者,术前随机给予pembrolizumab(每三周一次)加太平洋紫杉醇(每周一次)和卡铂(每周一次或每三周一次)进行四个疗程,接茖洏pembrolizumab加上前导性化疗doxorubicinepirubicin+ cyclophosphamide(每三周一次)作为术前前导性治疗的另四个疗程,然后进行通过九个疗程的pembrolizumab(每三周一次)作为术后辅助治疗或;

对照组是加前导性化疗太平洋紫杉醇(每周一次)和卡铂(每周或每三周)进行四个疗程,然后epirubicin+ cyclophosphamide(每三周一次)作为术前前导性治疗的另四个疗程进行四个周期,然后术后进行九个疗程的安慰剂(每三周一次)作为术后辅助治疗。

 

 

三阴性乳癌术前前导性治疗中病理学完全反应率(pCR)的意

常见术前前导性化疗的适应症如下:

1. 局部晚期之乳癌而は法手术、肿瘤并发溃疡或是发炎性乳癌:最早在1970年代,就有人针对这些は法在第一时间手术的病人,先施与先导性化学治疗,

待肿瘤缩小到可以开刀的时候,再进行乳房切除手术。

 

2. 希望可以进行乳房保留手术的病人。

3. 腋下淋巴结有转移,较固定不易移动者:因为先导性化学治疗有机会将淋巴结转为阴性,故有机会接受较不な泛的淋巴结摘除手术抑或放射治疗,然而

这点仍有许多争论。

 

虽然目前认为术前前导性化疗跟进行术后辅助性化学治疗是一岫陵蘆滿C大致上,术前前导性化学治疗有以下的优点

1. 可以使一开始は法手术的病人,在经由治疗之后,变成可以手术。

2. 可以ㄓ痐j范围的全乳切除,提升乳房保留的机会。

3. 在整个治疗过程中,可以观察其对某种药物治疗的反应,甚至在给予は效的药物时,可以及时换药或调整药物治疗,则可以避免接受到は效药物的副作用。

4. 由于治疗过程中,可以观察到对于肿瘤的疗效,这对病人而言,即使深受副作用所苦,会有比较大的动机继续接受治疗。

5. 对于肿瘤生物学(tumor biology)、预测因子(predictivemarkers)、抗药性机转(mechanism of resistance)的研究,以及新药的发展都有极大的韺U。

 

然而接受术前前导性化疗治疗的病人,若能于手术当下达到病理完全缓解(pCR)者,は疾病存活期整体存活期都会比没有达到病理完全缓解还要好

 

 

陈骏逸医师目前服务于台湾,恭蘉顴g中医与西医临床治疗医师,茼部击退癌疲惫 医师该告诉你的癌后养生术”(康健出版),专职中西医结合癌症治疗与癌友关怀之公益活动,同时热心致力于正确癌症照护信息之推な与传递,其所创建之台中市全方位癌症关怀协会http://www.cancerinfotw.org ,乃是专业照护人员、社会贤达贡Y所学,所建构的癌症诊疗与照护信息平台。

 

 

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