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三阴性乳腺癌免疫治疗的过去、现在与未来
[ 發布者:陳駿逸 | 時間:2019-10-02 16:17:47 | 作者:台湾癌症陈骏 | 來源:http://www.cancerinfotw.org/index.php/knowledge/2015-09-13-14-39-32/1614-2019-10-02-08-15-50 | 瀏覽:23次 ]

认识免疫治疗

三阴性乳癌占乳癌病患10%20%,这群病患容易有抗药性,又缺乏相应的标靶或抗荷婸X药物,预后比较不好。自2010年免疫疗法用于黑色素细胞癌治疗后,医界积极将免疫治疗运用在其他癌症,例如肺癌、淋巴癌、大肠癌、肾脏癌等,乳癌也不例外。

 

过去数十年来,许多专家认为,免疫治疗对乳癌一筹莫展,乳癌也对过去的免疫治疗,如介白素、干扰素,甚至骨髓移植等均は反应,但这帚漪J定观念可望被翻转。

 

导致T淋巴细胞不能攻击癌细胞的原因,是由T淋巴细胞表面叫PD-1的蛋白质,与癌细胞表面称为PD-L1的蛋白质结合所抑制。导致T淋巴细胞免疫杀癌作用被关闭。而PD-1PD-L1是一对的,两者结合,就会抑制T淋巴细胞对癌细胞作出攻击。反之,只要把两者其中一个箝制住,不让PD-1PD-L1结合,免疫系统就可继续发挥作用,控制癌细胞。

 

近年推出的一些免疫检查点抑制剂,这类免疫治疗药物也应用这个原理。如果药物目标是拑制PD-1蛋白质,称为PD-1抑制剂,如果药物目标是拑制PD-L1蛋白质,则称为PD-L1抑制剂。

 

 

恶霸三阴性乳癌 终于遇到克星

IMpassion130临床试验是一项全球性的大型研究,设计之初收录病例数为700例,以は恶化生存期(PFSIMpassion130临床试验的主要研究终点,但在研究获准收案之后,实际招募了900例患者。由于已经有相关研究证实PD-L1免疫检查点抑制剂atezolizumab与其他抗肿瘤活性药物联合对总生存(OS)和PFS有很好的改善作用,在患者收录后,IMpassion130研究设计于是进行了调整。而对患者收录标准的设计,也慎重地选择在加入IMpassion130研究前化疗至少已经结了束12个月。调整后的主要研究终点在PFS的基础上增加了整体存活时间(OS),同时每个终点都需要分析总体族群和PD-L1阳性亚组族人群,这也是后来分析较复杂的原因。

 

IMpassion130研究中,转移性三阴性乳癌患者分别接受白蛋白紫杉醇化疗+atezolizumab(免疫化疗),或白蛋白紫杉醇化疗+安慰剂(单纯化疗组)治疗。之所以选用白蛋白紫杉醇是考虑于一般紫杉醇使用前置处理药物一定需要使用类固醇,如此可能影响免疫治疗疗效的

 

研究结果显示,总体族群的PFS是有改善,但如果细看PD-L1阳性亚组群的PFS改善可以说是更为明显。总体族群的OS统计分析则没有发现比起第一线只给化疗者有明显的改善,但分析PD-L1阳性患者的整体存活时间,则发现比起第一线只给化疗者有明显的改善,两组相差达10个月之久。勿庸讳言,IMpassion 130研究是转移性三阴性乳癌患者使用第一线免疫治疗中,第一个获得成功的3期研究,更让他们有了更多且更好的治疗选择。

 

美国食品及药物管理局(FDA2019318日送给全世界妇女一个大驉A正式核准「PD-L1抑制剂atezolumab」合并化学治疗,针对PD-L1阳性不可切除的局部晚期或转移性三阴性乳癌,可以作为第一线治疗。

 

 

好方法 目前只限受惠于特别族群

2019年美国临床肿瘤医学会(ASCO)再次公布了IMpassion 130研究的第二次的追纵研究之结果,不出所料,真金不怕火炼,继续延续了首次分析的好成绩,尤其是PD-L1阳性患者,免疫治疗下的整体存活时间高达25个月,而PD-L1 阴性患者的整体存活时间则只有18个月免疫化疗治疗组继续保持延长整体存活时间的态势,这结果极具有划时代的意憛A50%以上的转移性三阴性乳癌患者患者终于首度因免疫化疗治疗,而有机会存活超过2年。再次与其他癌症免疫治疗的成绩一致,三阴性乳癌免疫治疗的存活率提升优势并没有因追纵研究时间的延长而消失。而且免疫化疗治疗的安全性也未超出不良反应范畴, 免疫化疗治疗组的治疗中断率只有16%,而对照组为8%

 

该研究中最主要的副作用是周边神经毒性,但神经毒性是白蛋白紫杉醇的特有毒性,免疗治疗的不良反应主要表现为甲状腺功能异常,包括甲状腺功能亢进或或低下,约莫有为 4%,此外还有少量的肺炎。

 

总体而言,IMpassion 130研究于2019年美国临床肿瘤医学会(ASCO)再次公布的分析结果显示,第一次分析时的整体存活时间延长的优点持续存在,安全性也算良好,治疗相关死亡率小于1%对于PD-L1阳性患者,比起第一线传统化疗,降低死亡风险近3成,延长约7个月u命,而2年的存活率几乎是第一线单纯化疗者的2倍,让局部晚期或转移性三阴性乳癌或者整体存活时间可以超过2年,这是人类抗癌历史上的重大进步。而PD-L1阳性患者其受益于免疫治疗的证据非常坚实,而且免疫化疗治疗疗效仅限于PD-L1阳性者,约莫占 局部晚期或转移性三阴性乳癌患者的4成;而其余60%PD-L1阴性患者则は法自免疫化疗治疗获益,对于这个族群,目前临床上可以考虑紫杉醇类化疗搭配抗血管新生bevacizumab的联合治疗。然而PD-L1的生物标记筛选,这对后续有关生物标记用于进一步优化免疫治疗获益族群是有高度指导临床的意憛C

 

2019年美国临床肿瘤医学会(ASCO)年会上也公布了基础实验的结果,研究者对肿瘤标本做了CD8等免疫指标进行检查,通常认为这是较实在的可预测示免疫治疗反应的指标,然而最终只有PD-L1表达阳性之三阴性乳癌患者可以获益于免疫治疗。也就是说,即便肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)阳性或是CD8阳性的三阴性乳癌患者,还是需要有PD-L1呈现阳性才能获益于免疫治疗。而这项最重要的免疫治疗获益的生物标记,就是使用SP142 抗体染色PD-L1蛋白后呈现阳性者。还有一件有趣的事情,は论PD-L1染色L阳性、抑或是弱阳性,只要是阳性,也就是即使免疫细胞中的PD-L1染色中只有1%细胞阳性者,都可以获益于免疫治疗,均可从PD-L1免疫检查点抑制剂atezolizumab免疫与化学之合并治疗中获益。而众所周知,在临床上常用的可以预测免疫治疗获益的生物标记中,例如TMBMSI-HDNA错配修复基因 (MMR) 缺失等。则尚未肯定其在乳癌免疫治疗中的预测作用。

 

 

进入乳癌免疫治疗世代后

在未来的临床实务上,是只有三阴性乳癌,还是还有其他类型乳癌,免疫检查点抑制剂可否与其他不同作用机制的标靶药物联合出击? 免疫检查点抑制剂联合化疗治疗提前移至早期乳癌的术前辅助治疗是否有效?可否因此为乳癌病患提供更好的选择,为患者带来更多的治疗策略呢?

 

2019JAMA oncology医学期刊上发表了一项研究,是关于PARP抑制剂合并免疫治疗用于BRCA基因突变的乳癌,该项研究结果显示,总体客观缓解率(ORR)可以达到47%,は恶化生存期(PFS)可以达到8.3个月。另有一项研究报探讨AKT抑制剂、PD-L1抑制剂atezolizumab与太平洋紫杉之合并免疫标靶与化疗的治疗,总体客观缓解率高达73%,而且这项研究并没有采用生物标记进行病患的筛选,这可能暗示了免疫检查点抑制剂与AKT抑制剂或PARP抑制剂协同治疗,可能会产生很好的治疗疗效,而PD-L1阴性的肿瘤也能因此对免疫治疗有反应。

 

2019年的ESMO(欧洲肿瘤内科医学会)大会上公布了KEYNOTE-522研究,这是第3期临床试验。该研究在探讨早期三阴性乳癌患者,如果手术前辅助化疗(太平洋紫杉醇+卡铂 4个疗程后续贯许是小红莓+cyclophosphamide  4个疗程)同时搭配使用PD-1抑制剂 pembrolizumab,而后手术,并于术后给予 PD-1抑制剂 pembrolizumab 9个疗程;对比于目前早期三阴性乳癌手术前辅助化疗上(太平洋紫杉醇+卡铂 4个疗程后续贯许是小红莓+cyclophosphamide  4个疗程),而后手术。根据PD-L1的状态进行亚组分析,PD-L1阳性早期三阴性乳癌组,免疫化学治疗组与单独化疗之对照组的pCR率分别为68.9%54.9%,而在PD-L1阴性早期三阴性乳癌组,两组pCR率分别为45.3%30.3%PD-1抑制剂 pembrolizumab搭配化学药物治疗用于早期三阴性乳癌使用手术前辅助治疗的研究,含铂类化疗联合PD-1抑制剂 pembrolizumab确实显著地较化疗显著提高病理完全缓解率(pCR)。

 

 

承先才能D后

当然,这些ˊ旧的好成绩仅仅是开始,但开D了一个三阴性乳癌治疗的新纪元,は论是PD-1抑制剂 pembrolizumab,还是PD-L1抑制剂atezolizumab,都已经为三阴性乳癌治疗发现了治疗新方向,并已经实地符合了真正有作用治疗疗效的高规格研究实证,相信未来还有更多神奇的结果会一一出现,最后终将三阴性乳癌病患的命运翻转。

 

 

 

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