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三陰性乳癌手術前應該有的治療思維
[ 發布者:陳駿逸 | 時間:2020-05-20 09:38:29 | 作者:癌症治療陳駿逸醫師 | 來源: | 瀏覽:158次 ]

三陰性乳癌(TNBC)約佔乳癌的10%至15%,是最具侵略性的乳癌(TNBC)亞型,其特徵是有部分患者的疾病會早期復發。由於缺乏有效的標靶治療方法,例如荷爾蒙受體陽性(HR +)乳癌對內分泌治療敏感,或針對HER2陽性乳癌的HER-2標靶治療,三陰性乳癌的治療仍然是一項臨床挑戰。與荷爾蒙受體陽性(HR +)和HER2 陽性乳癌疾病相反,三陰性乳癌是基於3種標準免疫組織化學標記物進行排除診斷。

 

儘管三陰性乳癌具有侵略性,但使用化學療法為術前治療的三陰性乳癌患者有高達約30%至40%會是病理完全緩解率,而荷爾蒙受體陽性,管腔A或管腔B病患者的病理完全緩解率較低。然而,與其他亞型相比,病理完全緩解率算是很高,但三陰性乳癌患者的復發風險相當高。

 

儘管該疾病具有明顯的分子異質性,但由於缺乏可靠的分子標記,直到現在,化學療法的方案仍作為這些三陰性乳癌患者的主要治療方法。在這一領域,許多分子途徑正在探索中,可能具有藥物作用,包括DNA修復機制,PI3K / mTOR抑制和雄性素剝奪療法。最近,有兩類藥物可用於部分三陰性乳癌患者:PARP抑制劑和免疫檢查點抑制劑(ICI)。


先前的分子研究已將三陰性乳癌定義為具有定義的亞型的獨特實體。具體而言,三陰性乳癌被分為基底樣乳癌(BLBC),被認為是與荷爾蒙受體陽性(HR +)和HER2 陽性乳癌不同的分子亞型。雖然基底樣乳癌(BLBC)並不是全部三陰性乳癌,但BLBC是三陰性乳癌最常見的分子亞型。其他分類系統利用基因表達譜將三陰性乳癌分為6類,包括基底樣型(BL1BL2)、間充質型(M)、間質幹類似型、免疫調節或管腔雄性素受體型。隨後將三陰性乳癌修訂為4類:BL1BL2MLR(用於管腔受體)。

 

臨床上,三陰性乳癌中最常見的突變是TP53PIK3CA,在也遇到了較少見的其他多種基因組改變

 

三陰性乳癌的考慮術前治療取決於幾個因素:

首先,術前治療可以更好地了解疾病生物學以及化療和其他全身性藥物對其的反應性。

其次,這種方法是在臨床試驗中評估手術時的病理完全反應(pCR)和其他替代終點的有用工具。雖然實現pCR具有預後性,但關於pCR能否作為改善無事件生存期(EFS)或總體生存期(OS)的替代終點,目前還存在爭議。

第三,與其他乳癌亞型相似,術前治療可以使三陰性乳癌的病理學分期降低,減少腋窩手術的需要和/或改善美容效果。

 

因此,這種術前治療的方法最常用於2期和3期疾病。無論腫瘤大小如何,建議對至少1.0 cm的腫瘤(也考慮大於0.5 cm的腫瘤)或淋巴結陽性的個體採用標準的術前化學治療。

 

儘管分子分類存在異質性,但大多數患者仍接受以蒽環類,烷化劑和紫杉醇類化療為基礎的治療方案,儘管分子分類存在異質性,但劑量密集型治療方法還是很理想的。

 

對於較小,淋巴結陰性腫瘤或合併症的患者,術前治療用docetaxelcyclophosphamide環磷酰胺聯合使用,是可以考慮的。對於未接受化療且腫瘤小於1.0 cm的患者的數據表明,無復發生存率極高(至少90%),五年生存率估計為94%。



關於三陰性乳癌的新穎治療方法

化學療法

考慮到局部晚期三陰性乳癌患者的預後不佳,已研究的一種策略針對術前輔助治療後有殘留疾病的患者,採用適應風險的方法逐步升級治療。與其他乳癌亞型相比,三陰性乳癌的的復發要早於非三陰性乳癌類型。

 

一個例子是在手術後將化療capecitabine用於仍然有殘存疾病的三陰性乳癌患者。該研究的作者報告說,術後追加化療capecitabine的無病生存期(DFS)增加了13.7%,整體存活率為78.8%,在統計學上是有顯著增加,而不追加化療capecitabine 組則只有70.3%。就副作用而言,73.4%的患者發展為手足症候群,40%以上的患者會出現白血球減少症。

 

此外,先前使用鉑類與標準化學療法藥物合併使用的試驗,已報告如此會有pCR率的適度增加的獲益,對於BRCA基因突變或BRCAness的患者可能具有更大的獲益。

 

 

 

PARP抑制劑

隨著次世代基因測序技術的出現,已經為轉移性乳癌患者確定了新的靶標BRCA等,包括使用PARP抑制劑,PI3K抑制劑,MEK抑制劑和HDAC抑制劑等的潛力。儘管部分藥物在已經轉移性乳癌中取得的各種成功,但迄今為止,還沒有一種藥物被批准為術前輔助療法。

 

術前輔助療法(新輔助)試驗中已經探討了PARP抑制劑,特別是對於具有BRCA突變或BRCAness的患者。PARP抑制會導致DNA雙鏈斷裂,造成同源重組缺陷(HRD)患者無法修復DNA雙鏈斷裂。 PARP抑制劑可以用作化學增敏劑或放射增敏劑,並可能導致遺傳性BRCA基因突變患者的綜合致死性。

 

在轉移性疾病中,美國及台灣FDA已經批准PARP抑制劑的藥物,包括根據OlympiADEMBRACA試驗結果的olaparibtalazoparib用於遺傳性BRCA基因突變患者且HER2陰性的轉移性乳癌。稍早已經將PARP抑制劑納入術前輔助療法之試驗的方法,例如,第2期單臂PrECOG 0105臨床試驗報告了BRCA1 / 2突變患者接受PARP抑制劑的藥物的高反應率(高達75%)。在I-SPY 2試驗中,在標準化療(包括紫杉醇)中加入了veliparib和卡鉑、doxorubicin和環磷酰胺,幾乎使pCR率翻了一倍(由26%改善至51%)。名為 BrighTNess 3期試驗使用卡鉑和紫杉醇,隨後使用doxorubicin和環磷酰胺,加入了veliparib,但此次加入了veliparib後,pCR率沒有明顯升高。

 

PARP抑制劑與化學療法組合的存在著兩個重要的限制。首先,化學療法與最佳劑量的PARP抑制劑聯合使用,可能會導致骨髓功能嚴重抑制。其次,與單獨添加鉑類化療相比,PARP抑制劑的加入是否能增加其他益處目前尚不清楚。正在探以單藥PARP抑制劑對手術時具有高風險特徵或殘留疾病的患者的潛在益處。此外,臨床前研究表明,PIK3抑制劑與PARP抑制劑聯合使用具有協同作用。

 

關於PARP抑制劑對三陰性乳癌的潛在臨床實用性,還存在一些持續性的問題。首先,體細胞和生殖系BRCA突變是否賦予PARP抑制劑會有不同的反應?先前對接受PARP抑制劑單一療法治療的轉移性三陰性乳癌患者的研究中表明,只具有體細胞BRCA突變的個體的治療反應率較低,表明此種情況需要組合方法。其次,DNA修復之BRCA1BRCA2以外的突變,例如ATMRAD51PALB2,和BARD1,也能對PARP抑制劑有反應嗎?例如,目前正在研究使用talazoparib來治療HRD途徑上具有生殖系或體細胞突變、但BRCA野生型患者的可能性。此外,多種生物標記物測試定義了雜合性喪失(LOH)和等位基因失衡,應用於常規臨床應用。

 

 

其他分子靶點

還正在研究使用雄性素剝奪療法、PIK3CA抑制劑,MEK抑制劑和EGFR抑制製劑的試驗。迄今為止,就轉移性三陰性乳癌患者而言,這些藥物的臨床意義相對令人失望。在雄性素阻斷療法方面,2期的單臂試驗報告了在78名患者中使用enzalutamide,臨床獲益率僅為19%。

 

PIK3CA抑制劑(如ipatasertibbuparlisib)與化學療法的組合,紫杉醇與ipatasertib之疾病控制時間增加1.3個月;而buparlisib之疾病控制時間反而減少1.2個月(分別為LOTUSBELLE4試驗)。

 

針對轉移性三陰性乳癌的患者中,探索其他罕見靶扁(包括MEK抑制劑和EGFR抑制劑)的活性時,這些臨床試驗在很大程度上令人失望。只有靶向Trop-2並提供抑制拓撲異構酶-1的有效載荷的抗體-藥物聯合物(ADC) sacituzumab govitecan 最近在多線治療後在轉移性三陰性乳癌中顯示出顯著活性。具體來說,對於接受多次接受既往療法(範圍2-10)的三陰性乳癌,治療有效有33.3%,中位疾病控制時間有5.5個月,存活時間為13.0個月。到20204月,也已經獲准上市。

 

免疫檢查點抑制劑

術前新輔助治療方案包括鑑卻認原發腫瘤,然後進行癌症免疫治療。迄今為止,在手術之前提供了兩到三劑,從免疫治療到手術治療的時間為四到九週。手術後連續給予免疫療法是一種選擇;但是,免疫相關的毒性很常見。該治療方案可以在治療前和治療中的原發腫瘤標本之間進行比較,包括病理反應,免疫細胞浸潤和T細胞譜分析,可用於鑑定治療後周邊內的腫瘤特異性T細胞。

 

迄今為止,與其他免疫抗原性高的腫瘤類型(例如黑色素瘤、腎細胞癌和非小細胞肺癌)相比,免疫治療在乳癌中相對令人失望。但是,在乳癌的亞型中,三陰性乳癌屬於高度基因組不穩定性,腫瘤浸潤淋巴細胞(TILs)的水平和PD-L1表達都算高。作為晚期疾病的單藥治療,免疫治療的有效率約為5%至19%,根據PD-L1的狀態,有些反應表明其緩解率更高。然而,中位疾病控制時間僅大約1.42.1個月。迄今為止,乳癌也是FDA批准是可以對一部分晚期疾病控制時間患者進行一線治療研究的癌腫之一。美國FDA已經批准了atezolizumab與白蛋白紫杉醇聯用,用於通過Ventana SP142測定法通過免疫細胞PD-L1染色確定的PD-L1陽性的三陰性乳癌個體。

 

重要的是,原發性和轉移性乳癌之間存在若干差異。先前的數據表明,原發性乳癌可能更具免疫原性。這是基於比較原發性和轉移性疾病之間的TILPD-L1表達和免疫基因標記的研究。這項工作報告說,與轉移性疾病三陰性乳癌屬相比,原發性疾病的TIL計數,PD-L1表達和免疫激活特徵明顯更高

 

術前新輔助免疫療法會誘發腫瘤特異性T細胞反應:

A,在進行癌症免疫治療後,重新活化的腫瘤特異性CD8 + T細胞可以重新擴增。這些T細胞可以殺死現有的腫瘤並且再循環到血液中。除此之外,現有的腫瘤特異性T細胞反應可導致新的腫瘤抗原釋放,這些抗原由抗原呈遞細胞(APC)呈遞給初生的T細胞,這些T細胞具有針對不同腫瘤的腫瘤特異性,在血液中循環到腫瘤/轉移部位。

B,在原發腫瘤切除之後,剩餘的循環中腫瘤特異性CD8 +細胞和存在於轉移部位的CD8 +細胞,會增加的T細胞:腫瘤比率,這可能在破壞剩餘的腫瘤組織方面提供優勢。

C,在清除腫瘤之後,可以保留穩定的腫瘤特異性CD8 + T細胞庫。尚不清楚這些對於維持完整響應是否必不可少;然而,據觀察,它們在新輔助免疫治療後仍可長期存活。

 

最近發表了幾項研究,將術前輔助化療與免疫檢查點抑制結合使用。 I-SPY 2試驗的2期數據發現,於早期乳癌中使用術前輔助 pembrolizumab聯合化療(每周太平洋紫杉醇治療12週,然後每2-3週進行4週期標準的AC化療)。在紫杉醇治療期間給予4個週期的pembrolizumab。與只接受標準術前輔助化療的對照組相比,接受術前化學免疫治療治療的三陰性乳癌患者其腫瘤完全消失率為60%,而對照組為22%。值得注意的是,考慮到I-SPY 2的研究設計,可能導致對照組的pCR率低於臨床常規,僅為22% 。在與免疫相關副作用有腹瀉,甲狀腺功能障礙,腎上腺功能不全和瘙癢明顯更高。

 

目前已經有第3KEYNOTE-522試驗結果,顯示使用pembrolizumab作為新輔助治療和術後輔助治療,增強了化療的作用,提高了腫瘤完全消失率。

 

 



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