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三阴性乳腺癌手术前应该有的治疗思维
[ 發布者:陳駿逸 | 時間:2020-05-20 09:46:13 | 作者:台湾癌症陈骏 | 來源: | 瀏覽:18次 ]

三阴性乳癌(TNBC)约占乳癌的10%至15%,是最具侵略性的乳癌(TNBC)亚型,其特征是有部分患者的疾病会早期复发。由于缺乏有效的标靶治疗方法,例如荷婸X受体阳性(HR +)乳癌对内分泌治疗敏感,或针对HER2阳性乳癌的HER-2标靶治疗,三阴性乳癌的治疗仍然是一项临床挑战。与荷婸X受体阳性(HR +)和HER2 阳性乳癌疾病相反,三阴性乳癌是基于3种标准免疫组织化学标记物进行排除诊断。

 

尽管三阴性乳癌具有侵略性,但使用化学疗法为术前治疗的三阴性乳癌患者有高达约30%至40%会是病理完全缓解率,而荷婸X受体阳性,管腔A或管腔B病患者的病理完全缓解率较低。然而,与其他亚型相比,病理完全缓解率算是很高,但三阴性乳癌患者的复发风险相当高。

 

尽管该疾病具有明显的分子异质性,但由于缺乏可靠的分子标记,直到现在,化学疗法的方案仍作为这些三阴性乳癌患者的主要治疗方法。在这一领域,许多分子途径正在探索中,可能具有药物作用,包括DNA修复机制,PI3K / mTOR抑制和雄性素剥夺疗法。最近,有两类药物可用于部分三阴性乳癌患者:PARP抑制剂和免疫检查点抑制剂(ICI)。

 

先前的分子研究已将三阴性乳癌定为具有定慦亚型的独特实体。具体而言,三阴性乳癌被分为基底岳鰾龤]BLBC),被认为是与荷婸X受体阳性(HR +)和HER2 阳性乳癌不同的分子亚型。虽然基底岳鰾龤]BLBC)并不是全部三阴性乳癌,但BLBC是三阴性乳癌最常见的分子亚型。其他分类系统利用基因表达谱将三阴性乳癌分为6类,包括基底帖活]BL1BL2)、间充质型(M)、间质干类似型、免疫调节或管腔雄性素受体型。随后将三阴性乳癌修订为4类:BL1BL2MLR(用于管腔受体)。

 

临床上,三阴性乳癌中最常见的突变是TP53PIK3CA,在也遇到了较少见的其他多种基因组改变

 

三阴性乳癌的考虑术前治疗取角_几个因素:

首先,术前治疗可以更好地了解疾病生物学以及化疗和其他全身性药物对其的反应性。

其次,这种方法是在临床试验中评估手术时的病理完全反应(pCR)和其他替代终点的有用工具。虽然实现pCR具有预后性,但关于pCR能否作为改善は事件生存期(EFS)或总体生存期(OS)的替代终点,目前还存在争议。

第三,与其他乳癌亚型相似,术前治疗可以使三阴性乳癌的病理学分期降低,ㄓ硉窝手术的需要和/或改善美容效果。

 

因此,这种术前治疗的方法最常用于2期和3期疾病。は论肿瘤大小如何,建议对至少1.0 cm的肿瘤(也考虑大于0.5 cm的肿瘤)或淋巴结阳性的个体采用标准的术前化学治疗。

 

尽管分子分类存在异质性,但大多数患者仍接受以蒽环类,烷化剂和紫杉醇类化疗为基础的治疗方案,尽管分子分类存在异质性,但剂量密集型治疗方法还是很理想的。

 

对于较小,淋巴结阴性肿瘤或合并症的患者,术前治疗用docetaxelcyclophosphamide环磷酰胺联合使用,是可以考虑的。对于未接受化疗且肿瘤小于1.0 cm的患者的数据表明,は复发生存率极高(至少90%),五年生存率估计为94%。

 

 

 

关于三阴性乳癌的新颖治疗方法

化学疗法

考虑到局部晚期三阴性乳癌患者的预后不佳,已研究的一种策略针对术前辅助治疗后有残留疾病的患者,采用适应风险的方法逐步升级治疗。与其他乳癌亚型相比,三阴性乳癌的的复发要早于非三阴性乳癌类型。

 

一个例子是在手术后将化疗capecitabine用于仍然有残存疾病的三阴性乳癌患者。该研究的作者报告说,术后追加化疗capecitabine的は病生存期(DFS)增加了13.7%,整体存活率为78.8%,在统计学上是有显著增加,而不追加化疗capecitabine 组则只有70.3%。就副作用而言,73.4%的患者发展为手足症候群,40%以上的患者会出现白血球ㄓ眽g。

 

此外,先前使用铂类与标准化学疗法药物合并使用的试验,已报告如此会有pCR率的适度增加的获益,对于BRCA基因突变或BRCAness的患者可能具有更大的获益。

 

 

 

PARP抑制剂

随茼艇@代基因测序技术的出现,已经为转移性乳癌患者确定了新的靶标BRCA等,包括使用PARP抑制剂,PI3K抑制剂,MEK抑制剂和HDAC抑制剂等的秅O。尽管部分药物在已经转移性乳癌中取得的各种成功,但迄今为止,还没有一种药物被批准为术前辅助疗法。

 

术前辅助疗法(新辅助)试验中已经探讨了PARP抑制剂,特别是对于具有BRCA突变或BRCAness的患者。PARP抑制会导致DNA双链断裂,造成同源重组缺陷(HRD)患者は法修复DNA双链断裂。 PARP抑制剂可以用作化学增敏剂或放射增敏剂,并可能导致遗传性BRCA基因突变患者的综合致死性。

 

在转移性疾病中,美国及台湾FDA已经批准PARP抑制剂的药物,包括根据OlympiADEMBRACA试验结果的olaparibtalazoparib用于遗传性BRCA基因突变患者且HER2阴性的转移性乳癌。稍早已经将PARP抑制剂纳入术前辅助疗法之试验的方法,例如,第2期单臂PrECOG 0105临床试验报告了BRCA1 / 2突变患者接受PARP抑制剂的药物的高反应率(高达75%)。在I-SPY 2试验中,在标准化疗(包括紫杉醇)中加入了veliparib和卡铂、doxorubicin和环磷酰胺,几乎使pCR率翻了一倍(由26%改善至51%)。名为 BrighTNess 3期试验使用卡铂和紫杉醇,随后使用doxorubicin和环磷酰胺,加入了veliparib,但此次加入了veliparib后,pCR率没有明显升高。

 

PARP抑制剂与化学疗法组合的存在两个重要的限制。首先,化学疗法与最佳剂量的PARP抑制剂联合使用,可能会导致骨髓功能严重抑制。其次,与单独添加铂类化疗相比,PARP抑制剂的加入是否能增加其他益处目前尚不清楚。正在探以单药PARP抑制剂对手术时具有高风险特征或残留疾病的患者的穻b益处。此外,临床前研究表明,PIK3抑制剂与PARP抑制剂联合使用具有协同作用。

 

关于PARP抑制剂对三阴性乳癌的穻b临床实用性,还存在一些持续性的问题。首先,体细胞和生殖系BRCA突变是否赋予PARP抑制剂会有不同的反应?先前对接受PARP抑制剂单一疗法治疗的转移性三阴性乳癌患者的研究中表明,只具有体细胞BRCA突变的个体的治疗反应率较低,表明此种情G需要组合方法。其次,DNA修复之BRCA1BRCA2以外的突变,例如ATMRAD51PALB2,和BARD1,也能对PARP抑制剂有反应吗?例如,目前正在研究使用talazoparib来治疗HRD途径上具有生殖系或体细胞突变、但BRCA野生型患者的可能性。此外,多种生物标记物测试定憭F杂合性丧失(LOH)和等位基因失衡,应用于常规临床应用。

 

 

其他分子靶点

还正在研究使用雄性素剥夺疗法、PIK3CA抑制剂,MEK抑制剂和EGFR抑制制剂的试验。迄今为止,就转移性三阴性乳癌患者而言,这些药物的临床意戭对令人失望。在雄性素阻断疗法方面,2期的单臂试验报告了在78名患者中使用enzalutamide,临床获益率仅为19%。

 

PIK3CA抑制剂(如ipatasertibbuparlisib)与化学疗法的组合,紫杉醇与ipatasertib之疾病控制时间增加1.3个月;而buparlisib之疾病控制时间反而ㄓ1.2个月(分别为LOTUSBELLE4试验)。

 

针对转移性三阴性乳癌的患者中,探索其他罕见靶扁(包括MEK抑制剂和EGFR抑制剂)的活性时,这些临床试验在很大程度上令人失望。只有靶向Trop-2并提供抑制拓扑异构酶-1的有效载荷的抗体-药物联合物(ADC) sacituzumab govitecan 最近在多线治疗后在转移性三阴性乳癌中显示出显著活性。具体来说,对于接受多次接受既往疗法(范围2-10)的三阴性乳癌,治疗有效有33.3%,中位疾病控制时间有5.5个月,存活时间为13.0个月。到20204月,也已经获准上市。

 

免疫检查点抑制剂

术前新辅助治疗方案包括鉴认原发肿瘤,然后进行癌症免疫治疗。迄今为止,在手术之前提供了两到三剂,从免疫治疗到手术治疗的时间为四到九周。手术后连续给予免疫疗法是一种选择;但是,免疫相关的毒性很常见。该治疗方案可以在治疗前和治疗中的原发肿瘤标本之间进行比较,包括病理反应,免疫细胞浸润和T细胞谱分析,可用于鉴定治疗后周边内的肿瘤特异性T细胞。

 

迄今为止,与其他免疫抗原性高的肿瘤类型(例如黑色素瘤、肾细胞癌和非小细胞肺癌)相比,免疫治疗在乳癌中相对令人失望。但是,在乳癌的亚型中,三阴性乳癌属于高度基因组不稳定性,肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)的水平和PD-L1表达都算高。作为晚期疾病的单药治疗,免疫治疗的有效率约为5%至19%,根据PD-L1的状态,有些反应表明其缓解率更高。然而,中位疾病控制时间仅大约1.42.1个月。迄今为止,乳癌也是FDA批准是可以对一部分晚期疾病控制时间患者进行一线治疗研究的癌肿之一。美国FDA已经批准了atezolizumab与白蛋白紫杉醇联用,用于通过Ventana SP142测定法通过免疫细胞PD-L1染色确定的PD-L1阳性的三阴性乳癌个体。

 

重要的是,原发性和转移性乳癌之间存在若干差异。先前的数据表明,原发性乳癌可能更具免疫原性。这是基于比较原发性和转移性疾病之间的TILPD-L1表达和免疫基因标记的研究。这项工作报告说,与转移性疾病三阴性乳癌属相比,原发性疾病的TIL计数,PD-L1表达和免疫激活特征明显更高

 

术前新辅助免疫疗法会诱发肿瘤特异性T细胞反应:

A,在进行癌症免疫治疗后,重新活化的肿瘤特异性CD8 + T细胞可以重新扩增。这些T细胞可以杀死现有的肿瘤并且再循环到血液中。除此之外,现有的肿瘤特异性T细胞反应可导致新的肿瘤抗原释放,这些抗原由抗原呈递细胞(APC)呈递给初生的T细胞,这些T细胞具有针对不同肿瘤的肿瘤特异性,在血液中循环到肿瘤/转移部位。

B,在原发肿瘤切除之后,剩余的循环中肿瘤特异性CD8 +细胞和存在于转移部位的CD8 +细胞,会增加的T细胞:肿瘤比率,这可能在破坏剩余的肿瘤组织方面提供优势。

C,在清除肿瘤之后,可以保留稳定的肿瘤特异性CD8 + T细胞库。尚不清楚这些对于维持完整响应是否必不可少;然而,据观察,它们在新辅助免疫治疗后仍可长期存活。

 

最近发表了几项研究,将术前辅助化疗与免疫检查点抑制结合使用。 I-SPY 2试验的2期数据发现,于早期乳癌中使用术前辅助 pembrolizumab联合化疗(每周太平洋紫杉醇治疗12周,然后每2-3周进行4周期标准的AC化疗)。在紫杉醇治疗期间给予4个周期的pembrolizumab。与只接受标准术前辅助化疗的对照组相比,接受术前化学免疫治疗治疗的三阴性乳癌患者其肿瘤完全消失率为60%,而对照组为22%。值得注意的是,考虑到I-SPY 2的研究设计,可能导致对照组的pCR率低于临床常规,仅为22 。在与免疫相关副作用有腹泻,甲状腺功能障碍,肾上腺功能不全和瘙痒明显更高。

 

目前已经有第3KEYNOTE-522试验结果,显示使用pembrolizumab作为新辅助治疗和术后辅助治疗,增L了化疗的作用,提高了肿瘤完全消失率。





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