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挑選到合適的患者,好藥才有用武之地
[ 發布者:陳駿逸 | 時間:2017-07-04 12:23:26 | 作者:陳駿逸醫師 | 來源: | 瀏覽:398次 ]

從來沒有藥物可以像PD-1/PD-L1免疫檢查點抑制劑那樣快速而徹底地改變非小細胞肺癌的治療模式,目前研究證實PD-1/PD-L1免疫檢查點抑制劑可以解除T細胞負向調控的因素(也就是煞車),進而可以延長既往僅可以接受化學治療的非小細胞肺癌患者(非標靶治療的事和者)的生存期。

 

 

Nivolumab的有效族群為何?

CheckMate-026研究結果,探究第一線治療使用nivolumab對比標準化療而言,在PD-L1表達超過5%非小細胞肺癌患者中的療效,結果雖然顯示化療組患者的中位無惡化生存期(PFS)略長於nivolumab治療組,但是研究結果未能達到預期。但在KEYNOTE-024研究中,同樣第一線是免疫治療對比第一線化療之治療PD-L1陽性的非小細胞肺癌研究,pembrolizumab組患者中位整體生存期比起化療組顯著地為長。

 

CheckMate-026研究者,認為該項研究結果未能達到預期的主要原因可能在於隨機分配的不平衡,例如nivolumab治療組中女性及PD-L1高表達人數少於化療組,造成nivolumab患者中位無惡化生存期(PFS)不理想。

 

兄弟命運大不同,原因為何?

很多種腫瘤中,這兩種藥物nivolumabpembrolizumab在既往研究中的非選擇性患者群體(包括非小細胞肺癌)其結果均高度一致。那麼在非小細胞肺癌第一線治療的研究結果如此大的差異,想必不應該是因為這兩種藥物療效差異所致。

 

那麼是不是研究收錄的族群這一因素造成的研究結果出現差異了。在CheckMate-026研究中,nivolumab治療組中有將近40%的患者曾經接受過放療,而KEYNOTE-024研究中,nivolumab治療組曾經接受放療患者的比例則比例非常少。已經有回顧性研究發現如果患者曾經接受放療過放射治療,再接受pembrolizumab的療效要比未曾接受過放療者效果要好,另一個PD-L1 免疫檢查點抑制劑Durvalumab的研究則發現,患者既往接受過放、化療與免疫治療療效較好呈現一定關聯。而既往也有研究發現,未經挑選的患者群體其接受pembrolizumab的無惡化生存期(PFS)與接受化療類似,所以,似乎挑選合適的族群接受免疫治療,才可以讓患者真正獲益。

 

KEYNOTE-024CheckMate-026這兩項研究均採取了以腫瘤之PD-L1表達陽性為研究的篩選指標,不同點是這兩項研究所要求的PD-L1的表達程度並不盡相同。PD-L1表達程度與接受PD-1/PD-L1免疫檢查點抑制劑的療效在不同種類癌症中的相關性並不盡相同,且差別甚大。在KEYNOTE-024研究中,以腫瘤細胞PD-L1表達超過50%為研究標準,而這一人群大約占非小細胞肺癌患者中的四分之一左右。如此作法可以最大程度上保證收錄研究患者的標準為PDL1陽性而排除掉假陽性患者,進而獲得更佳的免疫治療療效,而KEYNOTE-024研究的最後研究結果不出預料,接受免疫治療pembrolizumab的患者其療效顯著優於化療組。而之前的KEYNOTE-010研究中,在非小細胞肺癌患者使用pembrolizumab對比於歐洲紫杉醇化學治療於PD-L1表達1%的第二線治療,pembrolizumab療效優於化療者主要都是來自於PD-L1表達超過50%的患者。

 

nivolumab過去在所有單藥治療的研究中,患者研究時候之收錄標準都與pembrolizumab不同,過去已經發表的nivolumab治療非小細胞肺癌3項研究中,研究者依據腫瘤細胞PD-L1表達程度將患者分組為大於1%5%10%CheckMate-026是以PD-L1表達超過5%為收錄標準,這種族群大約可以占到患者總人群的一半左右,當然這樣的缺點就是可能會參雜到更多並不會從免疫治療獲益的患者。是否這樣就能完全說明CheckMate-026研究結果失敗的原因呢?

 

答案似乎並不是這樣簡單。研究者分析了CheckMate-026研究中腫瘤細胞PD-L1表達超過50%的患者資料,結果顯示於這部分患者的nivolumab治療之中位無惡化生存期(PFS)仍然未勝過接受化療的病人。所以,nivolumab在第一線治療非小細胞肺癌要想達到類似pembrolizumab之中位無惡化生存期(PFS)贏過化療的成績,那麼選擇適用的患者肯定還不僅僅是腫瘤細胞PD-L1大於50%即可。而PD-L1 免疫檢查點抑制劑Durvalumab相關研究中,PD-L1高表達者之臨床獲益族群的還是略低於pembrolizumab,說明了藉由PD-L1的表達並不能夠作為所有PD-1/PD-L1 免疫檢查點抑制劑很好的預測免疫治療療效之指標。

 

 

PD-L1表達程度對於免疫治療療效 預測作用不佳

既然腫瘤細胞的PD-L1表達程度對於免疫治療療效的預測作用存在這麼大的不確定性,那麼我們有沒有更好的辦法從患者群體中挑選出合適的患者來接受免疫治療呢?

 

辦法可能是有的,例如PD-L1 免疫檢查點抑制劑Atezolizumab在與化療治療比較用於非小細胞肺癌地2線治療的研究中,研究者分別將腫瘤細胞及腫瘤微環境中浸潤的免疫細胞所表達的PD-L1水準進行了四等分,來分級評定患者接受免疫治療獲益的可能性。結果顯示,評分最高等級的患者,其接受免疫治療療效最好,而評分最低的患者,免疫治療則幾乎不會顯效。

 

根據這些研究結果,2017年治療共識推薦新近診斷的晚期非小細胞肺癌患者其腫瘤細胞PD-L1表達大於50%時,患者第一線治療才可以考慮接受pembrolizumab

 

 

期待新且有效免疫指標 讓好要能夠大展長才

目前也有前瞻性研究發現其他更好的免疫療效預測指標。例如研究者最近又從CheckMate-026研究資料中發現了腫瘤突變負荷量可以做為更好的免疫治療療效預測指標,當然,這是來自於回顧性分析的結果,腫瘤突變負荷量能否在將來的前瞻性研究發揮同樣的療效預測能力還有待於更進一步的研究。

 

將來可能還會出現與現有免疫治療療效預測方法不同、且更具有效果的指標或者免疫profile,這些新的指標都必須要具備有良好的一致性及穩定性,這樣才可以能挑選到合適的患者,好藥才有用武之地。




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