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免疫檢查點抑制劑引發的不良反應 關節炎和乾燥症候群
[ 發布者:陳駿逸 | 時間:2016-07-04 23:52:51 | 作者:陳駿逸醫師 | 來源: | 瀏覽:814次 ]

免疫檢查點抑制劑(ICI)在多種固態惡性種瘤中表現出令人嘖嘖稱奇的療效,目前已經獲得於黑色素瘤,非小細胞肺癌和膀胱癌、腎癌的核准使用。

 

目前免疫檢查點抑制劑單一藥物或聯合治療的臨床試驗也正如火如荼地進行中。從過去發表的臨床試驗之結果,醫界漸漸對免疫檢查點抑制劑可能引發的免疫相關不良反應(irAEsimmune-related adverse events)及如何其處理模式有了初步的認識與經驗,如肺炎,結腸炎,自身免疫性甲狀腺疾病,垂體炎和白斑症。

 

免疫相關不良反應的發生率,目前已經很清楚會因治療藥物和治療癌症類型的不同,存在著差異性。截至目前,因免疫檢查點抑制劑引發的自體免疫和肌肉骨骼相關疾病的不良反應比較少被提及。

 

無論是風濕免疫科、還是腫瘤科醫生,都應該認識到免疫檢查點抑制劑可能引發之類似於傳統自體免疫性疾病,將有助於早期發現患者的免疫相關不良反應,以便儘早的預防與治療。

 

Ann Rheum Dis2016年刊載了一篇研究,研究者總結了於西元2012-2016年間至約翰霍普金斯大學附設醫院Sidney Kimmel 癌症中心的風濕科門診求診的患者,患者都是由於免疫檢查點抑制劑(接受ipilimumab益伏或nivolumab保疾伏單一藥物或聯合藥物治療的黑色素瘤、肺癌和腎癌患者)所引發的炎性關節炎或乾燥症候群。

 

該項研究結果顯示,共收錄了13例患者,其中黑色素瘤6例,非小細胞肺癌 5例,小細胞肺癌1例,腎癌1例。患者中位年齡為58.7歲,83%患者為男性。第一次出現免疫相關不良反應的中位治療時間為3個月(1-18個月)。

 

共有9例患者被診斷為炎性關節炎,每個患者表現出不同的臨床特徵,主要症狀有四肢大、小關節的炎性關節炎,有些患者的發炎性關節炎部位為膝、肘之大關節,而有些患者發生掌指關節和近端指間等小關節的發炎性關節炎。繼續追蹤隨訪,有6例患者的發炎性關節炎進展為類風濕性關節炎樣症狀,表現為雙側掌指關節、指間關節和腕關節的滑膜炎,此外大關節也有受累的情形。而其中有5例患者接受了類固醇的治療,有意思的是,多數患者的發炎反應非常強,需要比預期更大劑量的類固醇治療。

 

此外,在患者已經停用免疫治療後的很長時間後,發炎性關節炎還持續存在(一例是在停用nivolumab 6個月後,一例是在停用nivolumabipilimumab合併治療的18個月後);這兩例有持續發炎性關節炎的患者,給予腫瘤壞死因子(TNF)的抑制劑後,病情最終得到控制。

 

另外兩例患者表現為反應性關節炎的臨床症狀,其中有一例表現為單一指頭關節炎和大關節少關節炎,並伴有結膜炎和尿道炎,同時還合併有腸炎,再給予infiximab合併治療類固醇後即未再復發。

 

其中有4例患者進行了滑膜腔積液的分析,均為發炎性關節炎。血液檢測分析所有發炎性關節炎的患者,類風濕因子(RF)和抗-CCP抗體均呈現陰性, 而有3例患者檢測到抗核抗體(ANA)的存在,但僅有1例患者抗體濃度增高。

4例患者在接受免疫治療後,被發現有乾燥症候群,而且無其他誘發因素,進一步檢查確認為嚴重唾液腺功能減低。其中1例患者同時合併有雙側腮腺的腫大,且給予類固醇治療後好轉。另外2例患者同時合併有其他免疫相關不良反應(1例合併肺炎,1例合併腎炎和腸炎)。4例被發現有乾燥症候群中,有3例檢測到抗核抗體(ANA)的存在,1例有低濃度的La/SSB抗體,所有患者Ro/SSA均為陰性。

 

免疫檢查點抑制劑常見的免疫相關不良反應(irAEs)過去經常被報導的,主要為皮膚毒性、甲狀腺功能低下、腸炎、肺炎、自體免疫性肝炎、腎炎和胰腺炎等,但自體免疫和肌肉骨骼相關疾病比較少被提及。

 

免疫檢查點抑制劑治療所引發的關節炎特點:

其一是大小關節通常都受到影響,表現為少關節炎和/或是多發性關節炎,關節炎症狀非常嚴重並且具有破壞性,需要使用大劑量的免疫抑制劑治療,單單使用小劑量類固醇或非固醇類消炎藥(NSAID)治療,處理效果不佳。

再者,在發生關節炎後而停用免疫檢查點抑制劑後,關節炎仍然會持續存在。

而且雖然多數患者表現極為類似的類風濕性關節炎,對稱性的小關節受影響,但anti-CCP和類風濕因子檢測均為陰性。

最重要的是免疫檢查點抑制劑治療所引發的關節炎,通常相比於風濕免疫科其他的關節炎,需要更大劑量的類固醇治療才能控制患者的症狀。別忘了對於快速惡化的侵襲性和破壞性疾病,需要警惕是否有可能是腫瘤疾病惡化或轉移的可能。

而免疫檢查點抑制劑治療所引發的關節炎,都是大關節的受影響,且會有反應性關節炎,同時合併腸炎。

 

免疫檢查點抑制劑治療引發的乾燥症候群之特點,如下:

1.  患者通常表現症狀為突發性的口乾和嚴重唾液腺功能低下;

2.  而眼乾症狀相對不太嚴重;

3.  Ro抗體陰性,多數患者La抗體陰性。

 

由免疫檢查點抑制劑引發的關節炎,患者的臨床表現為多樣性(如受累關節類型,有無自體抗體的出現,有無合併侵襲性疾病),因此需要對使用免疫檢查點抑制劑的患者基礎狀態進行詳細的評估,對患病患者進行後續的長期追蹤。

由免疫檢查點抑制劑所引發的關節炎,目前看來是有別于傳統的風濕免疫系統的疾病,需要持續對這一類型免疫相關不良反應的發生風險進行詳細的評估,目前對於最佳的處置策略仍然在探索,同時還需要兼顧到患者原本的癌症治療,因此需要風濕免疫科與腫瘤科醫師的密切合作。

而且隨著越來越多免疫檢查點抑制劑投入臨床的應用,新的風濕免疫系統的不良反應還會出現,需要繼續探索這類不良反應的發病機制,其可能的危險因子,並且找出合理有效的處置模式。

值得注意的是,相比於風濕科常見的關節炎和乾燥綜合症,由免疫檢查點抑制劑治療後發生不良反應的患者,在臨床表現、風濕相關因子的檢測和處理模式上都有所不同。




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陳駿逸醫師目前擔任癌症中醫與西醫臨床治療醫師,著有”擊退癌疲憊 醫師該告訴你的癌後養生術”(康健出版),專職中西醫結合癌症治療與癌友關懷之公益活動,同時熱心致力於正確癌症照護資訊之推廣與傳遞,其所創建之台中市全方位癌症關懷協會(http://www.cancerinfotw.org ),乃是專業照護人員、社會賢達貢獻所學,所建構的癌症診療與照護資訊平臺。

此處文章乃是醫療照護資訊的整理,請勿引據文章內容自行採取醫療決定;如有臨床治療之需求,建議還是應該尋求專業醫療人員的協助。如有任何謬誤或建議,懇請不吝指教。

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