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转移性大肠直肠癌使用免疫疗法 你必需知道的事
[ 發布者:陳駿逸 | 時間:2019-06-09 18:02:16 | 作者:台湾癌症陈骏 | 來源: | 瀏覽:99次 ]

一名65岁男性被诊断患有转移性大肠直肠癌。 由于他不确定该疾病的任何家族史。 如果要考虑使用免疫疗法作为他的治疗计划的一部分,除了肿瘤RASBRAF状态测试是一定要的。根据美国国家综合癌症网络(NCCN)小组建议所有疑似或经证实的转移性大肠直肠癌患者的,は论其家族史如何,都应该进行DNA错配修复(MMR)系统与微卫星不稳定性(MSI)测试,不论是否要使用免疫疗法。目前建议在使用5-Fu(氟嘧啶)Irinotecanoxaliplatin初始治疗失败后, NCCN指南推荐患者接受免疫药物如pembrolizumabnivolumab单药治疗。

 

大肠直肠癌是台湾癌症相关死亡的重要因素,原因如下:

1.     诊断后,一半的性大肠直肠癌患者已经或日后会变为转移性大肠直肠癌疾病。转移性大肠直肠癌患者通常接受化疗作为一线和二线治疗,包括5-氟尿嘧啶,甲酰四氢簏藺MIrinotecanFOLFIRI)和oxaliplatin,甲酰四氢簏藺M5-氟尿嘧啶(FOLFOX),并联合标靶药物血管新生或表皮生长因子受体(EGFR.

2.     尽管全身治疗可行,但转移性大肠直肠癌患者的总体5年生存率约为11.

3.     大肠直肠癌是一种多因素疾病过程,医生应该提供适当的个性化治疗。大约85%的患者由于染色体不稳定而发生大肠直肠癌,这是由于等位基因丢失,杂合性缺失,染色体扩增和易位,可能是遗传性或散发性的。而4%的大肠直肠癌患者因基因MLH1MLH3MSH2MSH3MSH6PMS2由遗传或偶发突变或表观遗传沉默,引起其功能失活而导致DNA错配修复(MMR)系统缺陷导致超突变和微卫星不稳定性(MSI)。

 

MMR系统对于DNA复制过程中DNA序列错配的纠正是非常重要。 只要1MMR蛋白的功能丧失,就可能导致微卫星误差的累积。

 

 

转移性大肠直肠癌患者需要的检测

已经在大肠直肠癌中评估了几种生物标志物,以韺U确定肿瘤分期后的患者预测临床结果予治疗功效。现在,对选择的患者进行常规分子检测,这些患者将从标靶药物和免疫疗法中获益最多。

 

这些分子标志物包括通过IHC、或基于聚合酶链反应(PCR)的测试进行对DNA MMR状态与KRASNRASBRAF突变分析。如果有KRASNRAS的突变状态表明其预后较差,并预测对于抗表皮生长因子受体(抗EGFR)抗体标靶疗法缺乏疗效。

BRAF V600E突变已经被证明会限制对panitumumab cetuximab标靶药物的反应,除非给予包含BRAF抑制剂的联合治疗策略。

 

目前已经知道,有超过50%的转移性大肠直肠癌患者可见KRASNRAS突变,5~10%的转移性大肠直肠癌患者可见BRAF突变。

 

错配修复蛋白通过纠正DNA复制过程中的错误,来维持基因组稳定性。 MSI是由于4个主要基因MLH1MSH2MSH6PMS2的种系突变,或是散发病例中MLH1基因的高甲基化。导致DNA修复系统失活而进化大肠直肠癌,成为大肠直肠癌的标志之一。

 

Lynch综合症候群起因于MMR途径中的种系突变。已经鉴定出Lynch综合症候群的变体,其由MLH150%)和MSH239%)的缺失引起,与较少来自EPCAM基因中的MSH67%)或PMS2缺失,其导致MSH2D动子的高甲基化和随后的MSH2基因沉默,也已被确定。而MSH6PMS2基因的突变频率要低得多。

 

Lynch综合症候群是大肠直肠癌最常见的遗传原因,占所有确诊患者的2~4%。根据修订后的Bethesda检测指南,遵循阿姆斯特丹标准第2版和MSI检测,可以加LLynch综合症候群的鉴别。  

 

Lynch综合症候群的确定对于癌症患者是很重要,因为异时性的Lynch综合症候群癌症的个人风险很高(大肠直肠癌后的子宫内膜癌,或反之亦然,或继发性大肠直肠癌),以及由于体染色体显性遗传而导致他们的家庭遗传和穻b的高穿透率。

 

在目前临床实务中,Lynch综合症候群并未得到充分了解,且经常未被诊断和处置应对不足,因此经常错失降低癌症死亡率的机会。

 

然而,约80%的MSI-H大肠肿瘤并不是由Lynch综合症候群引起的,而是由于MLH1基因D动子散发性的表观遗传沉默,以及MLH1 / PMS2蛋白表达丧失。大约有50%的散发性dMMR病例具有BRAF V600E突变,表明其为散发性起源。

 

MSI-H大肠肿瘤占所有大肠直肠癌的少数,在更晚期疾病中频率更低(2期,3期和4期结直肠癌患者分别为22%,12%和3%)。然而は论是散发性或遗传性MSI-H肿瘤,都具有相似的组织学特征,患有这些肿瘤的患者俱有相似的癌症特异性存活率。但参考流行病学特征,包括诊断时年龄较大,女性性别优势和吸蝎v增加,可区分遗传性和散发性MSI-H肿瘤患者。

 

研究已经发现dMMR肿瘤的微环境会表达几种免疫检查点配体,包括PD-1PD-L1CTLA-4LAG-3和吲哚胺2,3-双加氧酶1IDO1)。这种热烈的免疫微环境会被抵抗肿瘤根除的免疫抑制信号所抵消,这表明dMMR癌相关的免疫浸润的新抗原极高,可能会对于免疫疗法之抗-CTLA-4PD-1抑制剂有所反应。最近的研究表明,由MMR缺乏引起的突变相关新抗原的数量增加,是这种遗传定慦漱j肠直肠癌​​亚群会对于抗PD-1免疫疗法增L反应性的基础。

 

 

 

免疫组织化学染色和PCR检测

MSI的标准诊断方法包括使用5个微卫星标记对肿瘤和正常组织进行PCR分析,2个用于单核苷酸重复(BAT26BAT25),3个用于二核苷酸重复(D2S123D5S346D17S250),或一组5个单核苷酸标记(BAT-25BAT-26NR-21NR-24MONO-27)。

 

MSI-H肿瘤中其5种标记中有2种或更多种为不稳定,而MSI-L肿瘤中则是5种标记中有1种不稳定,如果是微卫星稳定(MSS)肿瘤中则没有任何不稳定的标记物。

 

使用IHC检测MMR蛋白的hMLH1hMSH2hMSH6hPMS2表达是否有缺失,可以指示功能性MMR系统的存在与否,间接确认其MSI。这些测试可以提供预后信息,特别是在2期和3期大肠直肠癌患者中,并且做为转移性大肠直肠癌免疫治疗的预测生物标志物,用于选择患者并预测对单药5-FU的抗药性,但不能预测其对Irinotecanoxaliplatin的抗药性。

 

 

指南如何建议??

美国临床肿瘤学会,美国临床病理学会,分子病理学协会和美国病理学会建议,对所有大肠直肠癌患者进行MMR / MSI检测。临床医生应为大肠直肠癌患者进行MMR状态检测,以确定Lynch综合症候群以及找出预后分层后之高风险患者.40

 

美国肿瘤学临床实践指南建议对所有患有大肠直肠癌病史的患者进行通用MMRMSI检测。在MLH1缺失的情G下、有BRAF V600E突变患者,进行排除Lynch综合症候群的诊断。 MMRMSI测试可以告知转移性疾病患者是否可以使用免疫疗法。

 

此外,第2MSI-H大肠直肠癌患者预后属于良好,但辅助治疗不建议用5-FU。许多专家建议对所有新诊断的大肠直肠癌和子宫内膜癌患者进行MSI检测,は论家族史如何,确定哪些患者应该对Lynch综合症候群进行基因检测。

 

 

免疫治疗在错配修复缺陷之转移性的大肠直肠癌效果如何?

PD-1蛋白是在T细胞、B细胞和自然杀手细胞上表达的跨膜蛋白。 PD-1T细胞活性的负向调节物,当其与其2个配体PD-L1PD-L2相互作用时,会因此限制T细胞在免疫应答的各个阶段的活性。PD-1在肿瘤细胞和抗原呈递细胞中表达,并且PD-L1T细胞的PD-1的结合,造成T细胞功能障碍及衰竭。通过维持PD-1表达产生肿瘤高度抑制免疫的微环境。

 

透过阻断PD-1PD-L1,进而会解放抗肿瘤的免疫力,并且已经证实了显著的临床活性。MSI-H 转移性的大肠直肠癌的患者倾向于对常规化疗反应较差,并且在免疫细胞中表现出较高水平的肿瘤新抗原,肿瘤浸润淋巴细胞和检查点调节剂的表达。由于这些原因,错配修复缺陷(dMMR)MSI-H 转移性的大肠直肠癌患者比较可能从免疫检查点抑制剂中获得特别的益处。

 

 

 

临床数据

nivolumab的早期研究中,许多患者没有从免疫治疗中获得任何益处,1名患者获得了完全反应,这名患者治疗持续超过3年。调查显示患者的MSI-H肿瘤浸润巨噬细胞和淋巴细胞PD-L1阳性。

 

Pembrolizumab

一项针对pembrolizumab(每210 mg / kg)的第二期研究纳入了3组患者:MSI-H大肠直肠癌(n = 11),MSS 大肠直肠癌(n = 21)和MSI-H非大肠直肠癌(n = 9),有许多患为Lynch综合症后群的MSI-H患者。在MSI-H 大肠直肠癌组中,20周时的免疫相关客观反应率(ORR)和疾病は进展存活率(PFS)分别为40%和78%。

 

MSS大肠直肠癌患者则没有免疫治疗反应,20周时免疫相关PFS率为11%。

 

属于MSI-H之非大肠直肠癌患者的反应与MSI-H组相似。

 

一项研究涉及12种不同的癌症类型,具体而言,MMR缺乏症癌症患者在先前的标准治疗中病情恶化,改用pembrolizumab治疗(每210 mg / kg),研究中有18名患者获得肿瘤完全缓解,癌症治疗没有持续超过2年。在1年和2年时,整体存活率分别为76%和64%。

 

Nivolumab

CheckMate 142是一项非随机,多臂的2期研究,目的在评估nivolumab单独或与其他抗癌药物联合,用于组织学证实的错配修复缺陷(dMMR)MSI-H 转移性的大肠直肠癌患者,该患者在至少1个治疗后已出现转移或复发。大约三分之一的患者患有Lynch综合症后群,16%的患者患有BRAF突变

 

74名患者俱有错配修复缺陷(dMMR)MSI-H 转移性的大肠直肠癌患者,其中84%接受过2次或更多次治疗的患者,使用nivolumab治疗(每23mg / kg)。主要终点是每个研究者评估的总体反应率。在12个月的中位追踪中,74名患者中的23名(31.1%)获得了研究者评估的客观肿瘤缓解反应,51名患者进行了12周或更长时间的疾病控制。 疾病は进展率为54%(9个月)和50%(12个月),总体生存率为78%(9个月)和73%(12个月)。该研究结果表明,dMMR / MSI状态可用于区分是否从nivolumab免疫治疗中受益的患者。

 

长期追踪,中位数为21个月,62%显示持久反应和存活率为74%,完全反应增加,没有新的安全性信号。

 

NivolumabIpilimumab合并治疗

研究表明,nivolumab(一种PD-1抑制剂)和ipilimumab(一种CTLA-4抑制剂)相比nivolumab单药治疗能{提供了更高的反应率。

 

CheckMate 142试验的部分发现,患者组织学证实复发或转移性的大肠直肠癌患者,如果评估为dMMR/ MSI-H者使用nivolumab3 mg / kg静脉注射60分钟)和ipilimumab1 mg / kg静脉注射90分钟)每3周一次治疗4次,然后nivolumab 3 mg / kg IV2周一次,直至疾病恶化,或是由于毒性,死亡,撤回同意或研究结束而停药。 76%的患者接受了2次或更多次的全身治疗。

 

119dMMR / MSI-H转移性的大肠直肠癌患者接受NivolumabIpilimumab合并治疗。客观反应高达54.6%,其中包括3.4%的肿瘤全消失和51.3%的肿瘤部分缓解。在80%的患者中实现了12周或更长时间的疾病控制。NivolumabIpilimumab合并治疗反应的中位时间为2.8个月。

Nivolumabipilimumab通过互补机制促进T细胞抗肿瘤活性,与nivolumab单药治疗相比,NivolumabIpilimumab合并治疗的34级毒性更高。这些结果还表明,基于遗传状态治疗特定类型的肿瘤,为个性化癌症治疗提供了重要途径。

 

 

 

转移性大肠直肠癌免疫治疗的耐受性

免疫治疗相关不良事件(irAE)代表了对免疫系统误导刺激可能导致的对正常组织的免疫效应。免疫治疗相关不良事件发生率不太频繁,不太可预测,往往更加延迟,可以毫は预警地出现,并且可能涉及皮肤,肝脏,胃肠道,内分泌,神经系统和其他器官系统。

 

pembrolizumab试验中,3级或4级免疫治疗相关不良事件包括皮疹或瘙痒(24%),甲状腺炎、甲状腺功能ㄟh或垂体炎(10%)和は症状性胰脏炎(15%)。甲状腺功能异常仅限于患有dMMR癌症的患者。甲状腺功能异常仅限于dMMR者。

 

CheckMate 142研究中,20.3%的患者报告了3级和4级免疫治疗相关不良事件,包括急性肾损伤,GPT增加,结肠炎和口腔炎。当患者接受nivolumab联合ipilimumab治疗时,最常见的免疫治疗相关不良事件是腹泻(22%)。 32%的患者报告了3级或4级反应,包括ASTALT升高,脂肪酶升高,贫血和结肠炎。联合治疗组中任何等级的免疫治疗相关不良事件比率与nivolumab单一治疗组(70%)相当。

 

处理免疫治疗相关不良事件与化疗或标靶治疗不同,并且可能需要多学科护理团队。早期识别和治疗对于轻免疫治疗相关不良事件的严重程度非常重要。通常,免疫治疗相关不良事件用皮质类固醇或其他免疫抑制剂治疗,并且在一些情G下,可以禁止或永久停止免疫疗法。

 

转移性大肠直肠癌使用免疫疗法治疗指南

NCCN指南建议所有转移性的大肠直肠癌患者都要接受MSI-H检测,初步治疗失败的MSI-H 转移性的大肠直肠癌患者,应该考虑用于pembrolizumabnivolumab单药治疗。还建议将pembrolizumabnivolumab作为转移性和不可切除的MSI-H转移性大肠直肠癌患者的治疗选择。

 

 

未来发展方向

MSI-H转移性的大肠直肠癌的正在进行许多免疫治疗的临床试验。属于MSS肿瘤通常在肿瘤周围很少或没有T细胞,并且对免疫疗法的反应很小,目前正在进行的研究试图将更多的T细胞带入肿瘤产生免疫反应,例如PD-1 / PD-L1抑制剂联合化疗或抗血管新生标靶治疗等。

 

 

 

 

陈骏逸医师目前服务于台湾,恭蘉顴g中医与西医临床治疗医师,茼部击退癌疲惫 医师该告诉你的癌后养生术”(康健出版),专职中西医结合癌症治疗与癌友关怀之公益活动,同时热心致力于正确癌症照护信息之推な与传递,其所创建之台中市全方位癌症关怀协会http://www.cancerinfotw.org ,乃是专业照护人员、社会贤达贡Y所学,所建构的癌症诊疗与照护信息平台。

 

 

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