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大腸直腸癌精準醫療對話 NF1基因K205突變
[ 發布者:陳駿逸 | 時間:2018-05-16 22:49:49 | 作者:癌症治療 陳駿逸醫師 | 來源: | 瀏覽:244次 ]

大腸直腸癌精準醫療對話 NF1基因K205突變

 

基因和改變:

NF1編碼神經纖維蛋白,一種GTP酶激活蛋白(GAP),它是RAS信號通路的關鍵性的負調控因子。 神經纖維瘤通過抑制RAS信號發揮腫瘤抑制劑的作用。 據預測,導致GAP相關結構域丟失或中斷的NF1改變預計失活。 NF1中的種系突變導致第1型常染色體顯性遺傳性神經纖維瘤病,其部分特徵在於發展為各種腫瘤(包括肉瘤,神經膠質瘤,乳腺癌和神經內分泌和血液腫瘤)的風險增加。 一般人群中疾病發生率的估計範圍為12,50013,000,並且在適當的臨床情況下,建議對NF1進行生殖系測試。

 

頻率和預後:

在大腸直腸腺癌TCGA集中數據,在4%的腫瘤測序中發現了NF1突變。 一項研究報導了10/24大腸直腸癌中的NF1突變; 10NF1突變腫瘤中有8例顯示微衛星不穩定。

 

 

治療的潛在性策略:

根據神經纖維瘤病1型和神經纖維瘤病相關神經膠質瘤或膠質母細胞瘤的臨床證據(Fangusaro等,2017; ASCO摘要10504)以及幾種腫瘤類型的廣泛臨床前證據,NF1失活可以預測對MEK抑制劑的敏感性,包括cobimetinibtrametinib

 

一項第2selumetinib的臨床試驗報告,復發性NF1相關低級別膠質瘤患兒的疾病控制率為96%,其中10例部分緩解和14種穩定疾病(Fangusaro等,2017; ASCO摘要10504)。

 

基於有限的臨床數據和惡性周圍神經鞘瘤(MPNST)模型中的強臨床前數據,NF1的丟失或失活,還可能預測對mTOR抑制劑的敏感性,包括已批准的藥物everolimus temsirolimus。這些和其他相關化合物目前正在臨床試驗中進行研究。

 

黑色素瘤中有限的臨床和臨床前證據表明,在BRAF突變的情況下,NF1丟失或失活,可能降低對BRAF抑制劑的敏感性;數據與NF1缺乏是否降低BRAF突變型黑素瘤對MEK抑制的敏感性互相矛盾。

 

儘管臨床前研究表明mTORMEK聯合抑制在NF1缺陷型MPNST模型中有效,但實體瘤患者的mTOR抑制劑everolimusMEK抑制劑trametinib組合的1b期試驗報告了頻繁的不良事件,無法確定推薦的第2階段劑量和組合的時間表。


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