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大腸直腸癌精準醫療對話 CTNNB1基因T41A突變
[ 發布者:陳駿逸 | 時間:2018-05-16 23:04:14 | 作者:癌症治療 陳駿逸醫師 | 來源: | 瀏覽:335次 ]

基因和改變:

CTNNB1編碼β-連環蛋白(catenin),其是WNT信號傳導途徑的關鍵下游組分。 β-連環蛋白與鈣粘蛋白相互作用以調節細胞 - 細胞的粘附; 作為WNT途徑的一個組成部分,它也在發育,細胞增殖和細胞分化中發揮作用。

CTNNB1外顯子3突變被認為是具活性的,因為它們導致β-連環蛋白蛋白質穩定性增加和WNT的活化。

 

頻率和預後:

CTNNB1突變在5-7%的大腸直腸腺癌中有發現。 在高達80%的大腸直腸腫瘤中觀察到β-連環蛋白的過表達,導致WNT /β-連環蛋白途徑的活化。 關於大腸直腸癌患者中β-聯蛋白表達與預後之間的關聯的研究結果相互矛盾。

 

治療的潛在性策略:

已顯示CTNNB1信號的突變或激活會增加mTOR信號傳導,促進腫瘤發生,並在臨床前研究發現其對mTOR抑制有反應。 mTOR抑制劑everolimustemsirolimus已被FDA批准用於各種適應症癌,並且子宮內膜癌且有CTNNB1突變患者,有mTOR抑制劑的臨床發揮空間(Myers等,2015; ASCO年會摘要5592)。

 

復發性肝細胞癌且CTNNB1突變的患者,在sorafenib單藥治療後病情惡化,everolimussorafenib聯合治療後,腫瘤呈現消退且臨床獲益。

 

然而,多項臨床研究報導,探討PI3K-AKT-mTOR途徑抑制劑作為治療大腸直腸癌的單一治療方案,即使對於PIK3CAAKT/PTEN中存在改變的腫瘤,也沒有產生顯著的臨床益處(Dasari2016; ASCO摘要3563)。

 

一名患有AKT1 E17K突變的大腸直腸癌患者,在AKT抑制劑AZD5363的單一療法治療中出現短期的穩定疾病。至少部分通過激活RAS-MAPK途徑可能引起對治療的抗藥性。

 

正如臨床和臨床前研究所證實的,評估PI3K-AKT-mTOR通路抑制劑與VEGF信號通路的化療劑或抑制劑組合的功效所證明的,可能需要共同治療組合來克服這種反應。

 

在攜帶CTNNB1突變或β-連環蛋白途徑激活的癌症模型中。進行的多項臨床前研究。已經報導了NOTCH途徑的激活以及γ-分泌酶抑制劑對NOTCH信號傳導的藥理學抑制的敏感性。 γ-分泌酶抑製劑PF-03084014的第1期和第2期臨床試驗顯示,在大多數病例出現激活CTNNB1突變驅動的硬纖維瘤患者治療呈現高反應率(Kummar等,2015; ASCO摘要10563)。

 

因此,CTNNB1突變腫瘤可能對γ-分泌酶抑制劑敏感。雖然WNT通路抑制劑已經在CTNNB1突變細胞中臨床研究,但缺乏支持這種治療方法的臨床數據

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