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大腸直腸癌精準醫療對話 TP53基因突變
[ 發布者:陳駿逸 | 時間:2018-05-16 23:23:31 | 作者:癌症治療 陳駿逸醫師 | 來源: | 瀏覽:431次 ]

基因和改變:

TP53基因編碼的腫瘤抑制基因p53的功能喪失,在侵襲性晚期癌症中很常見。 認為導致編碼TP53DNA-結合結構域(DBDaa100-292)或四聚化結構域(aa325-356)的區域破壞,或部分或完全喪失的任何改變,被認為是p53依賴性基因作用失調,並預測其會促進腫瘤發生。

TP53中的生殖系突變與非常罕見的Li-Fraumeni綜合徵和許多癌症的早期發作相關。 一般人群中生殖系TP53突變的發病率估計範圍為15,000120,000,並且在適當的臨床情況下,建議對TP53進行生殖系測試。

 

頻率和預後:

據報導,高達60%的大腸直腸癌病例中有TP53突變。 一項研究報導49%的大腸直腸癌標本分析出有p53表達。 在大腸直腸癌的背景下,TP53突變一直未被證明是一個重要的獨立預後指標。

 

治療的潛在性策略:

目前沒有經過核准的治療方法來解決TP53突變或丟失。

 

然而,TP53功能缺失改變的腫瘤可能對WEE1抑製劑AZDp53基因治療和免疫治療如SGT-53ALT-801敏感(Hajdenberg et al。,2012; ASCO Abstract e15010)。

 

在第1期研究中,AZD1775合併gemcitabine、順鉑或卡鉑在實體瘤患者中引發10%的部分緩解(17/176)和有53%(94/176)的穩定疾病; TP53突變患者的有效率為21%(4/19),TP53野生型患者的有效率則只有12%(4/33)。

 

TP53突變的卵巢癌患者中,AZD1775與紫杉醇和卡鉑的組合實現了比單用紫杉醇和卡鉑,有明顯更長的疾病控制時間(Oza等,2015; ASCO摘要5506)。

 

此外,AZT1775合併卡鉑在TP53突變卵巢癌,這些對卡鉑加紫杉醇無效或抗藥的卵巢癌患者中,反而獲得27%(6/22)的有效率和41%(9/22)的穩定疾病發生率(Leijen et al 2015; ASCO摘要2507)。

 

SGT-53合併歐洲紫杉醇治療實體瘤患者的第1b期臨床試驗中,有75%(9/12)的可評估患者獲得了臨床益處,其中包括兩例確診有效和一例部分反應未確診,以及兩例穩定疾病腫瘤縮小。

 

此外,據報導,CHK1抑制劑合併irinotecan,可以減少TP53突變體中腫瘤的生長和延長存活,但TP53野生型乳癌異種移植小鼠模型則沒有。針對TP53突變患者的某些腫瘤類型正在進行這些藥物的臨床試驗。

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