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精準醫療對於大腸直腸癌的貢獻
[ 發布者:陳駿逸 | 時間:2018-05-23 14:44:51 | 作者:癌症治療 陳駿逸醫師 | 來源: | 瀏覽:367次 ]

近年來,大腸直腸癌的高度異質性腫瘤已經是大家所公認的。

 

因此,根據獨特的腫瘤生物學,生物標記物,已經使得臨床上漸漸有趨勢會把大腸直腸癌患者分層為不同的預後亞組,並且分組與治療反應是有相關的。

 

目前,儘管預後/預測生物標誌物的數量正在增加,只有RAS突變狀態常被用作為負面的預測標記,以避免在轉移性大腸直腸癌C患者中使用抗EGFR標靶治療,而錯配修復(MMR)狀態可以指導早期結腸癌患者使用輔助化療以及晚期大腸直腸癌使用PD-1免疫檢查點抑制劑,另外BRAF突變狀態可能也會影響臨床決策。

 

分子生物學在過去十年的進步,使人們對大腸直腸癌的發展有了更好的理解,並且如果能更準確地使用,將可以針對該疾病提出創新性的標靶治療,但這都仰賴下列3項基本成就。首先,提供大型數據庫來分析和存儲大腸直腸癌患者的基因組景觀,提供大腸直腸癌中經常失調的基因資訊。其次,使用基因表達譜分析將大腸直腸癌的亞型區分為不同預後組的可能性。第三,受惠於自高度敏感的新一代基因測序分析(NGS),其結果將導致了對大腸直腸癌的廣泛瘤內異質性的認識。

 

大腸直腸癌的逐漸發展提供了腫瘤發展的模型。 大腸直腸癌是一種異質和分子複雜的疾病。重要的是,已經清楚的是,分子分期的發展將臨床相關的預後和預測資訊可以添加到傳統的大腸直腸癌分期系統中,其中根據原發性腫瘤的程度、淋巴結以及遠處轉移的存在/不存在將大腸直腸癌患者分為四個不同的預後組。

 

這種複雜性對大腸直腸癌臨床管理的影響正在開始實現。 目前,分子分期已經確定了受益於新療法的特殊基因表現之次族群患者,以及不受益於先前標準治療考慮的次族群患者

 

 



大腸直腸癌的發展

大腸直腸癌是腫瘤如何以逐步基因變異方式來造成疾病後續性進展的主要範例。當影響調節細胞增殖,分化和死亡的關鍵基因突變在腫瘤細胞中積累,為它們提供了優於周圍正常腸上皮的生存優勢。這些改變的基因會引起惡性變化,癌前組織向腺瘤,而後有可能由於額外的基因變異而完全轉化為侵襲性癌。

 

在大腸直腸癌發展過程中突變積累的順序不是隨機的。某些基因(如APCKRAS)的變異已顯示出會影響早期息肉樣病變,其他基因事件通常僅在疾病更晚期時才會觀察到,如TP53失活性突變。這種特定突變與腫瘤進展的特定階段相關,且與特定的組織病理學疾病階段有關;這種疾病的連續性變異情況,多年來一直是大腸直腸癌研究的核心原則。

 

對整個大腸直腸癌基因組進行的新一代測序(NGS)研究顯示,這些癌症中的突變數量非常高 - 每種腫瘤都含有突變。 此外,單獨的大腸直腸癌包含約不少於15個被預測為該疾病驅動因素的突變點。

 

在癌症之間發現有廣泛異質性是非常顯著的,即使在所謂的“驅動基因”在疾病發展中起關鍵作用時。即使是兩個大腸直腸癌病患中也只有少數的基因突變點是一致的。 這些發現再次強調大腸直腸癌在基因變異方面是非常異質性的,並且針對特定分子異常的治療性干預,可能僅在少部分患者中有效。

 

對大腸直腸癌發展的研究已經證實可能涉及多個額外不同的組織病理學的前後關係。 傳統的腺瘤後發展癌細胞關係,目前被認為僅佔一定比例(〜50-60%)的大腸直腸癌; 替代性疾病發展途徑,如以鋸齒狀腺瘤病變為特徵的鋸齒狀(serrated)途徑(常常表現為BRAF突變),以及伴有TP53突變的結腸炎相關性大腸直腸癌,也被認為是其他大腸直腸癌的原因。

 

 

了解大腸直腸癌的各種發展軌跡是至關重要的,因為不同的途徑直接影響疾病的臨床過程。例如,顯示基因表達譜與鋸齒狀前體病變呈現密切匹配的大腸直腸癌其預後不良,並且與傳統的腺瘤後發展大腸直腸癌關係相比,對治療呈現出不同的反應。

 

此外,腫瘤可以通過微衛星不穩定性(MSI/ CpG島島甲基化表型(CIMP)的途徑發展,並且這些大腸直腸癌通常位於右側結腸,並且在疾病擴散之前檢測到時具有有利的結果。 這些發現都強調,在大腸鏡檢查發現大腸直腸癌前驅病變後,介入措施和追蹤監測需要針對檢測到的特定病灶來進行調整,目前這是一個活躍的研究領域。

 

對於晚期大腸直腸癌,除有限的例外情況外,所有全身性治療均以“一刀切”的方式進行管理,此舉只有一部分患者可以獲益。 因此,預測性生物標誌物在轉移性大腸直腸癌治療有迫切需要。 這些工具應使患者和腫瘤學家能夠為化療方法和新型標靶、免疫治療策略做出更明智的治療決策,以優化療效和患者健康狀況,並降低不從治療中獲益患者衍生出相關的成本。

 

 


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