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CDK4/6標靶藥物用於癌症治療新篇章 trilaciclib成為全球首款骨髓保護劑
[ 發布者:陳駿逸 | 時間:2020-08-19 00:24:31 | 作者:癌症治療陳駿逸醫師 | 來源: | 瀏覽:195次 ]

乳癌大致可分爲四種類型:

第一類爲管狀A型(luminal A),即荷爾蒙受體陽性,人類表皮生長因子第二型受體陰性(HER2-negative),其中荷爾蒙受體陽性可包括雌激素受體陽性(

ER),或黃體素受體陽性(PR),或兩種荷爾蒙受體都是陽性;

第二類爲人類表皮生長因子第二型受體過度表現型(HER2-positive),荷爾蒙受體陰性;

第三類為三陰性乳癌(triple-negative breast cancer),即雌激素受體、黃體素受體、人類表皮生長因子第二型受體均為陰性;

第四類爲管狀B型(luminal B),三陽性乳癌(triple-positive breast cancer),即雌激素受體、黃體素受體、人類表皮生長因子第二型受體均

為陽性。

 

針對荷爾蒙受體陽性乳癌病人的標準治療為荷爾蒙療法或稱為內分泌療法,但多數病人對傳統荷爾蒙療法可能會產生不同程度的抗藥性反應,因此,發展荷爾蒙療法的標靶新藥的需求就會應運而生。CDK4/6標靶藥物也就是CDK 4/6抑制劑(CDK 4/6 inhibitors)因其獨特的治療機轉,目前已然成為荷爾蒙受體陽性之轉移性乳癌治療的第一線標準療法。

 

所有細胞(包括癌細胞)要分裂複製成兩個細胞,都需要經過細胞分裂週期,細胞週期可分為四期,分別是G1DNA合成準備期)、SDNA合成期)、G2(分裂準備期)、M(分裂期),癌症的特性是細胞不正常的分裂和轉移,而細胞週期素激酶(cyclin-dependent kinases, CDKs),包含CDK1CDK2CDK4CDK6,正是調節細胞分裂週期的重要蛋白質,CDK4CDK6負責G1S期,CDK2負責S期,CDK1則負責G2M期。一般而言,細胞週期中的G1S期是細胞分裂的關鍵期,所以,透過抑制CDK 4/6即可停止細胞的分裂周期,亦即抑制癌細胞的分裂複製。也就是說CDK4/6是細胞周期重要調節蛋白,抑制這兩個酶可以有效地阻滯腫瘤細胞從G1期進展到S期,把細胞分裂控制在G1階段。有很多腫瘤增長依賴CDK4/6

 

目前台灣FDA已經核准三個CDK 4/6抑制劑,分別是palbociclibribociclib、及abemaciclib,前兩者目前健保已經給付給HER受體陰性且2荷爾蒙受體陽性之轉移性乳癌治療的第一線標準療法

 

 

 

但也有一些惡性腫瘤不依賴CDK 4/6這兩個酶,比如小細胞肺癌和多數三陰性乳癌,雖是如此,CDK4/6抑制劑仍舊可以是用于治療這些非CDK4/6依賴性腫瘤,但卻是從骨髓保護劑的角色出發,而非直接的抗癌藥物。

 

人體中除了腫瘤細胞外,還有一些正常細胞也處于較高速分裂的狀態,比如骨髓的造血細胞和免疫細胞。化療是治療癌症的一種有效而重要的武器。然而,化療幷不能區分健康細胞和癌細胞,所以往往會被認為殺敵一千、但會自傷七百,而化療對這些高速分裂細胞殺傷力很L,所以化療的一個主要副作用就是對骨髓系統和免疫細胞有一定的殺傷力,包括骨髓中産生白血球、紅血球和血小板的重要幹細胞。

 

而化療對這些高速分裂細胞殺傷力很L,所以化療的一個主要副作用就是對骨髓系統和免疫細胞有一定的殺傷力,這種化療所誘導的骨髓損傷效應,又稱爲骨髓抑制(myelosuppression)。這也是化療劑量的主要限制因素。當白血球或免疫細胞耗盡時,患者感染風險增加,同時紅血球和血小板減少導致貧血和疲勞、出血風險增加。骨髓抑制通常需要進行緊急性醫療干預,如施打白血球生長因子或是輸注血液或血小板,幷且也可能導致化療療程的延宕和劑量的ㄓ痋C

 

CDK4/6也是造血幹細胞和祖細胞(HSPCs)生長和增殖所必需的,HSPCs是所有血液和免疫系統細胞形成的“儲存庫”。而Trilaciclib G1T28)這個跟上述CDK4/6抑制劑不太一樣的標靶藥物,卻是在化療前使用,透過把免疫細胞和HSPCs暫時停滯在細胞周期的G1期,ㄓ痐ぜ纗翵銩l傷和死亡,進而增L免疫反應和降低化療所誘導的骨髓造血功能的抑制,也有助於治療CDK4/6非依賴性的惡性腫瘤,改善患者的預後,這個從骨髓保護劑的使用策略還蠻有意思的,且具有改變化療方案的秅O。

 

有另一類型的CDK4/6標靶藥物,例如 trilaciclib已經在4個隨機性2期臨床試驗研究中進行了評估,包括了3項小細胞肺癌的研-trilaciclib 聯合化療用於廣泛期小細胞肺癌的第一線治療、trilaciclib聯合化療和免疫檢查點抑制劑   

Atezolizumab 用於廣泛期小細胞肺癌的第一線治療、和1項乳癌研究探討trilaciclib聯合化療用在治療轉移性三陰性乳癌[NCT02978716]

 

在這些臨床研究數據顯示出有明確的證據證明trilaciclib能夠有效地保護骨髓和免疫系統功能不受化療的破壞;此外,trilaciclib 所顯示出的骨髓保護作用更能轉換成有效改善了患者預後的效應。舉三陰性乳癌的研究例子,三陰性乳癌是乳癌的一種特殊分子亞型,三陰性乳癌具有較L的侵襲性生物學行爲,其特色爲早期復發風險和遠處轉移機率高、內臟轉移和腦轉移概率也高、病程進展快等特點,還具有特殊的臨床病理學特徵,包括發病相對年輕、存在種族差异(非洲裔美裔、西班牙裔白人占比高)等。雖然三陰性乳癌的概念提出已有19年,有一些基礎及臨床研究性成果,但目前並無突破性進展,所以是乳癌中預後最差的類型,而且化療經常是這類乳癌的治療主軸。

 

與三陰性乳癌僅接受化療者相比,trilaciclib聯合化療的治療會更顯著地較單獨化療組,更能延長了總體生存期(OS)。在一項隨機、開放、多中心的第二期臨床試驗,共計從美國26個醫院招募到142位年齡18歲的成年患者且有可評估病灶、病理證實的局部復發或轉移性三陰性乳癌患者,既往使用不超過兩種的化療藥物,其中有102例患者最終符合研究入組條件。通過一個交互式網絡系統,將符合條件的患者案找1:1:1比例隨機分配爲第一組(有34例)、第二組(有33例)和第三組(有35例)。根據之前接受的全身性治療情G和是否存在有肝轉移的情G進行分層。第1組患者在第1和第8天靜脉注射化療gemcitabine與卡鉑。第2組患者於第1天和第8天給予gemcitabine與卡鉑鉑、合併靜脉注射trilaciclib 240mg/㎡)。第3組患者第2天和第9天給予gemcitabine與卡鉑鉑,但在第128天和第9天給予 trilaciclib。(上述方案均爲3週為一個療程的方案)。

 

該項研究的主要目的是評估trilaciclib聯合化療的安全性和耐受性。研究確定的主要終點爲嚴重程度之中性白血球ㄓ眽g。次要研究終點包括第5周或之後的輸紅血球、白血球生成素、血小板輸血之處置情況與因此而化療劑量ㄓ眯M總體生存時間。

 

該項研究發現,與單純靜脉注射化療gemcitabine與卡鉑相比,合併使用trilaciclib的兩種給藥方案都能夠在臨床上有顯著的改善總體生存時間。在某些臨床情G下,trilaciclib的益處可能同時表現有抗腫瘤活性、又可以ㄓ痐ぜ艭冗阞滌怵閫磻謘B或是兩者功能兼有。但與增L抗癌活性相比,trilaciclib的益處更明顯地表現爲ㄓ痐ぜ艭冗阞滌怵閫磻謘C

 

相較之下,三陰性乳癌的基因組不穩定,其腫瘤微環境往往具有中高度免疫原性。這種狀態可以通過trilaciclib聯合化療來增L免疫原性,從而提高抗腫瘤的活性。且Trilaciclib通過對細胞毒殺T細胞的亞群和調節性T細胞的亞群進行差異性的阻斷,進而促進腫瘤細胞的細胞毒殺T淋巴細胞比調節性T細胞更快的恢復,從而有效遞增L免疫的活化和抗腫瘤的免疫。

 

與多種化療藥物同時合併使用trilaciclib,已經在多種CDK4/6依賴的小鼠負瘤模型的臨床前研究以及上述研究的臨床數據中都再度表明,trilaciclib並不會對化療的抗腫瘤活性産生負面的影響。值得一提的是FOXM1在轉移性三陰性乳癌組織中會持續得過度表達,而去媒介導乳癌細胞的增殖、存活、遷移和侵襲、進展和腫瘤的發生。trilaciclib是否因為是降低了FOXM1的活性,導致對靜脉注射化療gemcitabine與卡鉑的藥物敏感性增加,有待進一步研究。

 

而且總體來說,靜脉注射化療gemcitabine與卡鉑聯合使用trilaciclib的耐受性良好。最常報告的不良反應包括輕度的噁心、頭痛、呼吸困難、咳嗽。而這些症狀中,只有頭痛與trilaciclib有關。到目前爲止,這些症狀在嚴重程度和自限性上都是屬於輕度到中度的。在進行到第5周治療及之後,化療導致之骨髓抑制的程度會逐漸˙插A患者貧血程度也會ㄓ痋A需要輸血的機會也ㄓ痋C聯合使用trilaciclib會讓化療之抗腫瘤活性提高,且在不同患者的亞組間均出現一致的結果,且合併trilaciclib並未見到化療毒性增加。

 

另外一項隨機、雙盲、安慰劑對照的第2期臨床試驗,關於91名接受過1-2線治療的小細胞肺癌患者之研究。在試驗中分成三組,所有患者都接受了化療方案topotecan。患者隨機接受topotecan (1.5mg/m2)聯合安慰劑,或兩個批准劑量的topotecan 化療,每21天為一療程的第1-5天分別給予是topotecan (1.5mg/m20.75 mg/m2)搭配每日 trilaciclib (240 mg/m2)治療。結果發現,相較于安慰劑,trilaciclibtopotecan 化療聯合使用,確實會ㄓ痐Ftopotecan 化療造成的骨髓抑制的臨床相關結果。 經多重性調整後達到研究終點:與安慰劑組相比,trilaciclib治療組第1療程的第4級中性白血球減少症的持續時間呈現顯著地ㄓ痋]平均由8天縮減至2天),4級中性白血球減少症的發生率也顯著ㄓ痋]由75.9%縮減至40.6%)。白血球減少症併發燒事件:安慰劑組7例,trilaciclib2例。接受白血球生成素治療的患者比例由65.5%縮減至50.0%。與安慰劑相比,搭配Triaciclib治療組的每個療程的白血球生成素治療藥物的使用量ㄓ痐F45.0%5週及以後需要接受輸注紅血球的患者比例由41.4%縮減至31.3%。與安慰劑相比,搭配Triaciclib治療後每周輸注紅血球的數量會ㄓ痐F58.7%。而兩組間腫瘤之客觀緩解率(ORR)與臨床受益率(CBR)、無進展生存期(PFS),無顯著差異。搭配Triaciclib治療組的治療耐受性好,與安慰劑組相比,trilaciclib組的嚴重等級治的療緊急不良事件(TEAES)會比較少。

 

由此可知,Trilaciclib保護骨髓和免疫系統以及增L抗腫瘤的功效方面,確實有潛在的臨床益處。Trilaciclib大大改善了患者的化療副作用:尤其顯著ㄓ痐F疲勞,ㄓ痐予吤捰撗y減少症、貧血和血小板ㄓ眽g,也ㄓ痐F白血球生成素治療藥物的使用和輸血。所以Trilaciclib是一種首創的(first-in-class)短效CDK4/6抑制劑,可以作爲一種骨髓保護劑,在患者接受化療前通過靜脉輸注給藥,可保護骨髓免受化療的損害,並且有助於改善患者的預後。

 

雖然目前衆多標靶療法和免疫療法在治療多種癌症方面表現出良好的療效,但是對于很多患者來說,當前化療仍然是癌症治療的基石,仍然是控制腫瘤發展的主要手段之一。而化療最常見的副作用之一就是骨髓抑制,由于骨髓幹細胞受到化療藥物破壞,導致貧血、中性白血球減少症或血小板ㄓ硉汁Y重後果。這一毒副作用,對於患者的治療經驗和預後都有廣泛的影響。

 

美國FDA已經於20208月已經接受了CDK4/6抑制劑trilaciclib遞交的新藥申請(NDA),用于正在接受化療治療的小細胞肺癌患者。FDA同時授予其優先審評資格,預計在明年215日之前做出回復。Trilaciclib極有秅O成爲第一款用於化療的預防性給藥,一種新穎的骨髓保護療法,讓接受化療的患者獲得更好的預後。

 






 

 

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