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CDK4/6靶向药物用于癌症治疗新篇章 trilaciclib成为全球首款骨髓保护剂
[ 發布者:陳駿逸 | 時間:2020-08-19 00:34:13 | 作者:台湾癌症陈骏 | 來源: | 瀏覽:403次 ]

乳癌大致可分为四种类型:

第一类为管状A型(luminal A),即荷婸X受体阳性,人类表皮生长因子第二型受体阴性(HER2-negative),其中荷婸X受体阳性可包括雌激素受体阳性(

ER),或黄体素受体阳性(PR),或两种荷婸X受体都是阳性;

第二类为人类表皮生长因子第二型受体过度表现型(HER2-positive),荷婸X受体阴性;

第三类为三阴性乳癌(triple-negative breast cancer),即雌激素受体、黄体素受体、人类表皮生长因子第二型受体均为阴性;

第四类为管状B型(luminal B),三阳性乳癌(triple-positive breast cancer),即雌激素受体、黄体素受体、人类表皮生长因子第二型受体均

为阳性。

 

针对荷婸X受体阳性乳癌病人的标准治疗为荷婸X疗法或称为内分泌疗法,但多数病人对传统荷婸X疗法可能会产生不同程度的抗药性反应,因此,发展荷婸X疗法的标靶新药的需求就会应运而生。CDK4/6标靶药物也就是CDK 4/6抑制剂(CDK 4/6 inhibitors)因其独特的治疗机转,目前已然成为荷婸X受体阳性之转移性乳癌治疗的第一线标准疗法。

 

所有细胞(包括癌细胞)要分裂复制成两个细胞,都需要经过细胞分裂周期,细胞周期可分为四期,分别是G1DNA合成准备期)、SDNA合成期)、G2(分裂准备期)、M(分裂期),癌症的特性是细胞不正常的分裂和转移,而细胞周期素激酶(cyclin-dependent kinases, CDKs),包含CDK1CDK2CDK4CDK6,正是调节细胞分裂周期的重要蛋白质,CDK4CDK6负责G1S期,CDK2负责S期,CDK1则负责G2M期。一般而言,细胞周期中的G1S期是细胞分裂的关键期,所以,透过抑制CDK 4/6即可停止细胞的分裂周期,亦即抑制癌细胞的分裂复制。也就是说CDK4/6是细胞周期重要调节蛋白,抑制这两个酶可以有效地阻滞肿瘤细胞从G1期进展到S期,把细胞分裂控制在G1阶段。有很多肿瘤增长依赖CDK4/6

 

目前台湾FDA已经核准三个CDK 4/6抑制剂,分别是palbociclibribociclib、及abemaciclib,前两者目前健保已经给付给HER受体阴性且2荷婸X受体阳性之转移性乳癌治疗的第一线标准疗法

 

 

 

但也有一些恶性肿瘤不依赖CDK 4/6这两个酶,比如小细胞肺癌和多数三阴性乳癌,虽是如此,CDK4/6抑制剂仍旧可以是用于治疗这些非CDK4/6依赖性肿瘤,但珙O从骨髓保护剂的角色出发,而非直接的抗癌药物。

 

人体中除了肿瘤细胞外,还有一些正常细胞也处于较高速分裂的状态,比如骨髓的造血细胞和免疫细胞。化疗是治疗癌症的一种有效而重要的武器。然而,化疗幷不能区分健康细胞和癌细胞,所以往往会被认为杀敌一千、但会自伤七百,而化疗对这些高速分裂细胞杀伤力很L,所以化疗的一个主要副作用就是对骨髓系统和免疫细胞有一定的杀伤力,包括骨髓中产生白血球、红血球和血小板的重要干细胞。

 

而化疗对这些高速分裂细胞杀伤力很L,所以化疗的一个主要副作用就是对骨髓系统和免疫细胞有一定的杀伤力,这种化疗所诱导的骨髓损伤效应,又称为骨髓抑制(myelosuppression)。这也是化疗剂量的主要限制因素。当白血球或免疫细胞耗尽时,患者感染风险增加,同时红血球和血小板ㄓ导致贫血和疲劳、出血风险增加。骨髓抑制通常需要进行紧急性医疗干预,如施打白血球生长因子或是输注血液或血小板,幷且也可能导致化疗疗程的延宕和剂量的ㄓ痋C

 

CDK4/6也是造血干细胞和祖细胞(HSPCs)生长和增殖所必需的,HSPCs是所有血液和免疫系统细胞形成的“储存库”。而Trilaciclib G1T28)这个跟上述CDK4/6抑制剂不太一帚标靶药物,珙O在化疗前使用,透过把免疫细胞和HSPCs暂时停滞在细胞周期的G1期,ㄓ痐疗对其损伤和死亡,进而增L免疫反应和降低化疗所诱导的骨髓造血功能的抑制,也有助于治疗CDK4/6非依赖性的恶性肿瘤,改善患者的预后,这个从骨髓保护剂的使用策略还蛮有意思的,且具有改变化疗方案的秅O。

 

有另一类型的CDK4/6标靶药物,例如 trilaciclib已经在4个随机性2期临床试验研究中进行了评估,包括了3项小细胞肺癌的研-trilaciclib 联合化疗用于な泛期小细胞肺癌的第一线治疗、trilaciclib联合化疗和免疫检查点抑制剂   

Atezolizumab 用于な泛期小细胞肺癌的第一线治疗、和1项乳癌研究探讨trilaciclib联合化疗用在治疗转移性三阴性乳癌[NCT02978716]

 

在这些临床研究数据显示出有明确的证据证明trilaciclib能{有效地保护骨髓和免疫系统功能不受化疗的破坏;此外,trilaciclib 所显示出的骨髓保护作用更能转换成有效改善了患者预后的效应。举三阴性乳癌的研究例子,三阴性乳癌是乳癌的一种特殊分子亚型,三阴性乳癌具有较L的侵袭性生物学行为,其特色为早期复发风险和远处转移机率高、内脏转移和脑转移概率也高、病程进展快等特点,还具有特殊的临床病理学特征,包括发病相对年轻、存在种族差异(非洲裔美裔、西班牙裔白人占比高)等。虽然三阴性乳癌的概念提出已有19年,有一些基础及临床研究性成果,但目前并は突破性进展,所以是乳癌中预后最差的类型,而且化疗经常是这类乳癌的治疗主轴。

 

与三阴性乳癌仅接受化疗者相比,trilaciclib联合化疗的治疗会更显著地较单独化疗组,更能延长了总体生存期(OS)。在一项随机、开放、多中心的第二期临床试验,共计从美国26个医院招募到142位年龄18岁的成年患者且有可评估病灶、病理证实的局部复发或转移性三阴性乳癌患者,既往使用不超过两种的化疗药物,其中有102例患者最终符合研究入组条件。通过一个交互式网络系统,将符合条件的患者案找1:1:1比例随机分配为第一组(有34例)、第二组(有33例)和第三组(有35例)。根据之前接受的全身性治疗情G和是否存在有肝转移的情G进行分层。第1组患者在第1和第8天静脉注射化疗gemcitabine与卡铂。第2组患者于第1天和第8天给予gemcitabine与卡铂铂、合并静脉注射trilaciclib 240mg/㎡)。第3组患者第2天和第9天给予gemcitabine与卡铂铂,但在第128天和第9天给予 trilaciclib。(上述方案均为3周为一个疗程的方案)。

 

该项研究的主要目的是评估trilaciclib联合化疗的安全性和耐受性。研究确定的主要终点为严重程度之中性白血球ㄓ眽g。次要研究终点包括第5周或之后的输红血球、白血球生成素、血小板输血之处置情G与因此而化疗剂量ㄓ眯M总体生存时间。

 

该项研究发现,与单纯静脉注射化疗gemcitabine与卡铂相比,合并使用trilaciclib的两种给药方案都能{在临床上有显著的改善总体生存时间。在某些临床情G下,trilaciclib的益处可能同时表现有抗肿瘤活性、又可以ㄓ痐疗诱导的骨髓抑制、或是两者功能兼有。但与增L抗癌活性相比,trilaciclib的益处更明显地表现为ㄓ痐疗诱导的骨髓抑制。

 

相较之下,三阴性乳癌的基因组不稳定,其肿瘤微环境往往具有中高度免疫原性。这种状态可以通过trilaciclib联合化疗来增L免疫原性,从而提高抗肿瘤的活性。且Trilaciclib通过对细胞毒杀T细胞的亚群和调节性T细胞的亚群进行差异性的阻断,进而促进肿瘤细胞的细胞毒杀T淋巴细胞比调节性T细胞更快的恢复,从而有效递增L免疫的活化和抗肿瘤的免疫。

 

与多种化疗药物同时合并使用trilaciclib,已经在多种CDK4/6依赖的小鼠负瘤模型的临床前研究以及上述研究的临床数据中都再度表明,trilaciclib并不会对化疗的抗肿瘤活性产生负面的影响。值得一提的是FOXM1在转移性三阴性乳癌组织中会持续得过度表达,而去媒介导乳癌细胞的增殖、存活、迁移和侵袭、进展和肿瘤的发生。trilaciclib是否因为是降低了FOXM1的活性,导致对静脉注射化疗gemcitabine与卡铂的药物敏感性增加,有待进一步研究。

 

而且总体来说,静脉注射化疗gemcitabine与卡铂联合使用trilaciclib的耐受性良好。最常报告的不良反应包括轻度的恶心、头痛、呼吸困难、咳嗽。而这些症状中,只有头痛与trilaciclib有关。到目前为止,这些症状在严重程度和自限性上都是属于轻度到中度的。在进行到第5周治疗及之后,化疗导致之骨髓抑制的程度会逐渐轻,患者贫血程度也会ㄓ痋A需要输血的机会也ㄓ痋C联合使用trilaciclib会让化疗之抗肿瘤活性提高,且在不同患者的亚组间均出现一致的结果,且合并trilaciclib并未见到化疗毒性增加。

 

另外一项随机、双盲、安慰剂对照的第2期临床试验,关于91名接受过1-2线治疗的小细胞肺癌患者之研究。在试验中分成三组,所有患者都接受了化疗方案topotecan。患者随机接受topotecan (1.5mg/m2)联合安慰剂,或两个批准剂量的topotecan 化疗,每21天为一疗程的第1-5天分别给予是topotecan (1.5mg/m20.75 mg/m2)搭配每日 trilaciclib (240 mg/m2)治疗。结果发现,相较于安慰剂,trilaciclibtopotecan 化疗联合使用,确实会ㄓ痐Ftopotecan 化疗造成的骨髓抑制的临床相关结果。 经多重性调整后达到研究终点:与安慰剂组相比,trilaciclib治疗组第1疗程的第4级中性白血球ㄓ眽g的持续时间呈现显著地ㄓ痋]平均由8天缩ㄕ2天),4级中性白血球ㄓ眽g的发生率也显著ㄓ痋]由75.9%缩ㄕ40.6%)。白血球ㄓ眽g并发烧事件:安慰剂组7例,trilaciclib2例。接受白血球生成素治疗的患者比例由65.5%缩ㄕ50.0%。与安慰剂相比,搭配Triaciclib治疗组的每个疗程的白血球生成素治疗药物的使用量ㄓ痐F45.0%5周及以后需要接受输注红血球的患者比例由41.4%缩ㄕ31.3%。与安慰剂相比,搭配Triaciclib治疗后每周输注红血球的数量会ㄓ痐F58.7%。而两组间肿瘤之客观缓解率(ORR)与临床受益率(CBR)、は进展生存期(PFS),は显著差异。搭配Triaciclib治疗组的治疗耐受性好,与安慰剂组相比,trilaciclib组的严重等级治的疗紧急不良事件(TEAES)会比较少。

 

由此可知,Trilaciclib保护骨髓和免疫系统以及增L抗肿瘤的功效方面,确实有穻b的临床益处。Trilaciclib大大改善了患者的化疗副作用:尤其显著ㄓ痐F疲劳,ㄓ痐予吤捰撗yㄓ眽g、贫血和血小板ㄓ眽g,也ㄓ痐F白血球生成素治疗药物的使用和输血。所以Trilaciclib是一种首创的(first-in-class)短效CDK4/6抑制剂,可以作为一种骨髓保护剂,在患者接受化疗前通过静脉输注给药,可保护骨髓免受化疗的损害,并且有助于改善患者的预后。

 

虽然目前众多标靶疗法和免疫疗法在治疗多种癌症方面表现出良好的疗效,但是对于很多患者来说,当前化疗仍然是癌症治疗的基石,仍然是控制肿瘤发展的主要手段之一。而化疗最常见的副作用之一就是骨髓抑制,由于骨髓干细胞受到化疗药物破坏,导致贫血、中性白血球ㄓ眽g或血小板ㄓ硉严重后果。这一毒副作用,对于患者的治疗经验和预后都有な泛的影响。

 

美国FDA已经于20208月已经接受了CDK4/6抑制剂trilaciclib递交的新药申请(NDA),用于正在接受化疗治疗的小细胞肺癌患者。FDA同时授予其优先审评资格,预计在明年215日之前做出回复。Trilaciclib极有秅O成为第一款用于化疗的预防性给药,一种新颖的骨髓保护疗法,让接受化疗的患者获得更好的预后。

 

 

 

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