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DNA損傷修復和協同致死(Synthetic Lethality) 
[ 發布者:陳駿逸 | 時間:2019-08-21 16:34:06 | 作者:癌症治療陳駿逸醫師 | 來源: | 瀏覽:51次 ]

身體DNA在受到內、外環境因素影響時,可能會導致DNA損傷。

 

DNA損傷的類型大致可以分為鹼基損傷、DNA交聯、單鏈斷裂(SSB)、雙鏈斷裂(DSB)、鹼基錯配等。為了維護基因組的穩定性,在長期的演化過程中,細胞內早已經具備了複雜的DNA損傷修復機制。

 

參與DNA修復的途徑主要有單鏈損傷修復和雙鏈損傷修復。這些修復的機制主要有同源重組修復(Homologous Recombination Repair, HRR)機制、、非同源末端連接(NHEJ)、鹼基切除修復(BER)、核苷酸切除修復(NER)、錯配修復(MMR))等。HRR和NHEJ途徑一般參與雙鏈損傷的修復,HRR途徑是高度保守的無錯誤之修復方式,因此,也是DNA雙鏈損傷的的最佳修復機制;而NHEJ修復途徑是易錯誤性的修復方式,有可能導致基因組的不穩定性。而BER和MMR一般參與單鏈損傷的修復。,BER是DNA單鏈損傷修復的主要途徑,藉由PARP酶可以感知DNA的損傷,招募其他修復因子到DNA損傷處。

 

PARP抑制劑治療具有乳癌有BRCA基因胚胎系突變,就是成功利用協同致死概念而開發的案例。臨床前研究發現,具有BRCA 1/2突變的雙鏈DNA修復異常的細胞,會增強PARP抑制劑誘導的單鏈DNA修復缺陷現象。在HRR缺陷的細胞中,使用PARP抑制劑會誘導BER修復機制受損,導致細胞死亡。

 

PARP抑制劑的細胞毒性可能有兩種機制:一種機制是抑制PARP酶的活性結構域,阻止聚腺苷二磷酸核糖基化;另一種機制是在DNA損傷處捕獲PARP,無論是PARP-1還是PARP-2,在DNA上被捕獲,會造成在DNA複製時會導致DNA複製叉(replication folk)停滯,進而導致DNA複製無法順利進行。這個現象也被認為是導致細胞凋亡及與傳統的細胞毒殺性化學藥物(如topoisomerase抑制劑、DNA烷化劑)及鉑類產生協同作用的藥理機制。

 

 

延伸閱讀:

新型標靶藥物 PARP抑制劑副作用的處置–1 Olaparib 如何服用

 

 

 

 

陳駿逸醫師目前擔任癌症中醫與西醫臨床治療醫師,著有”擊退癌疲憊 醫師該告訴你的癌後養生術”(康健出版),專職中西醫結合癌症治療與癌友關懷之公益活動,同時熱心致力於正確癌症照護資訊之推廣與傳遞,其所創建之台中市全方位癌症關懷協會http://www.cancerinfotw.org ,乃是專業照護人員、社會賢達貢獻所學,所建構的癌症診療與照護資訊平臺。

 

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