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DNA損傷修復機制與PARP抑制劑
[ 發布者:陳駿逸 | 時間:2019-08-22 00:31:40 | 作者:癌症治療陳駿逸醫師 | 來源: | 瀏覽:48次 ]

鑒於DNA損傷修復機制在癌細胞中呈現過度啟動的作用,而且同時也是癌症治療過程中,DNA修復對放療與化療敏感性也是屬於負面調控的作用;無論化療、放療,還是免疫治療的聯合,DNA損傷藥物殺傷癌細胞的的主要抗藥機制,DNA損傷修復機制,是這些年來標靶治療的新策略。DNA損傷的修復是細胞賴以維持基因組穩定性和生存的重要機制,

 

PARP抑制劑是一種作用於聚ADP核糖聚合酶 (Poly ADP-ribose Polymerase) 的癌症療法。它是第一種成功利用合成致死 (Synthetic Lethality) 觀念研發成功,現在已經臨床使用的標靶藥物。它的作用原理不難理解:攜帶BRCA1BRCA2胚胎系基因突變(germline mutation)的癌症患者,因此造成其體內的腫瘤攜帶著特定的DNA修復有部分缺陷,因此對同樣能阻礙DNA修復的PARP抑制劑尤其敏感。

 

 

合成致死 (Synthetic Lethality) 到同源重組修復(Homologous Recombination Repair)的觀念

合成致死簡單來講指的是,當兩種不同的基因或蛋白同時發生變化,這時候會導致細胞死亡,而這兩種基因/蛋白中如果只有一種異常,則不會導致細胞死亡。PARP1會透過與DNA損傷位點相結合 (大多為單鏈DNA斷裂), 並且催化多聚ADP核糖鏈在蛋白底物上的合成。通過這個催化作用,PARP1能夠召募其它DNA修復蛋白到損傷位點,共同進行DNA損傷的修復。PARP-1的作用占到細胞內總體PARP活性的至少80%以上,與PARP-2共同組成了DNA損傷所需要的PARPs

 

PARP1/2對於DNA單鏈斷裂(single strand break,SSB)是必需要的。缺乏PARP1/2活性將導致SSB積累,如果進入DNA複製叉(replication folk)SSB就轉變成DNA雙鏈斷裂 (double strand break, DSB)。而修復DSB,則必須啟動同源重組修復(Homologous Recombination Repair, HRR)機制和ATM/Chk1訊號途徑來完成。若這兩套機制的重要元件(如BRCA1/2ATMChk1)發生功能性的突變,則無法進行HR修復,這樣對DSB就是致命性的一擊。

 

因此,在BRCA1-BRCA2胚胎系基因突變的腫瘤使用PARP抑制劑,則因為無法修復內在性的DNA損傷,從而產生合成致死效應,殺傷癌細胞。

 

PARP抑制劑則是透過與PARP1PARP2催化位點的結合,導致PARP蛋白無法從DNA損傷位點上脫落,也稱之為PARP trapping。因而造成PRAP束縛在DNA上,如此會造成在DNA複製時會導致DNA複製叉(replication folk)停滯,進而導致DNA複製無法順利進行。這時候,細胞通常會激發HRR的修復方法,來補救地修復這個錯誤。

 

 

精準醫療時代下的PARP抑制劑

正因為如此,雖然PARP抑制劑過去擅長在與BRCA1BRCA2 胚胎系基因突變的癌症,其實它對其它有同源重組修復 (HRR)機制有缺陷的腫瘤也可能產生療效。許多癌細胞雖然沒有BRCA1/2胚胎系基因突變,但是由於其它原因導致其本身有HRR缺陷,這些腫瘤細胞也可能對PARP抑制劑敏感。這也大大擴展PARP抑制劑的應用範圍。已有研究證明部分的高惡性度漿液性卵巢癌(High-grade Serous Ovarian Cancer)、 晚期攝護腺癌癌和胰臟癌患者會受益於PARP抑制劑療法。也正由於精準醫療時代來臨,目前已經開發出檢測腫瘤細胞HRR功能的診斷方式,例如MyriadmyChoice HRD,以及積極尋找與HRR缺陷相關的生物標誌(biomarker)

 

由於這些特性,PARP抑制劑的療效有望延伸到其它攜帶著相關DNA修復缺陷的腫瘤。目前PARP抑制劑已經使用於卵巢癌、乳癌、攝護腺癌以及胰臟癌。

 

從上面的內容。我們知道PARP-1抑制劑與其他參與HRR,甚至是參與DNA雙鏈斷裂 DSB修復的基因,也與合成致死效應有關,包括RAD51D基因突變,ATM低表達,MRE11缺陷,Artemis/Lig4低表達,ATR低表達等。

 

而大規模全癌症全基因組研究提示,這些基因的缺陷在腫瘤中確實存在一定的比例,因此隨著個體化醫療的推進,PARP-1抑制劑可能具有更為廣泛的應用。

 

PARP-1抑制劑外,APE1PTEN抑制劑的合成致死策略的研究,也受到關注。其中PTEN是抗凋亡訊號途徑之PI3K/Akt的負向調控因子,PTEN突變可見於80%的子宮內膜癌患者。最近發現PTEN突變可顯著降低HRR活性,目前認為PARP-1抑制劑會有一定的效果。

 

 

 

陳駿逸醫師目前擔任癌症中醫與西醫臨床治療醫師,著有”擊退癌疲憊 醫師該告訴你的癌後養生術”(康健出版),專職中西醫結合癌症治療與癌友關懷之公益活動,同時熱心致力於正確癌症照護資訊之推廣與傳遞,其所創建之台中市全方位癌症關懷協會http://www.cancerinfotw.org ,乃是專業照護人員、社會賢達貢獻所學,所建構的癌症診療與照護資訊平臺。

 

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