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DNA损伤修复机制与PARP抑制剂
[ 發布者:陳駿逸 | 時間:2019-08-22 00:34:41 | 作者:台湾癌症陈骏 | 來源: | 瀏覽:46次 ]

鉴于DNA损伤修复机制在癌细胞中呈现过度D动的作用,而且同时也是癌症治疗过程中,DNA修复对放疗与化疗敏感性也是属于负面调控的作用;は论化疗、放疗,还是免疫治疗的联合,DNA损伤药物杀伤癌细胞的的主要抗药机制,DNA损伤修复机制,是这些年来标靶治疗的新策略。DNA损伤的修复是细胞赖以维持基因组稳定性和生存的重要机制,

 

PARP抑制剂是一种作用于聚ADP核糖聚合酶 (Poly ADP-ribose Polymerase) 的癌症疗法。它是第一种成功利用合成致死 (Synthetic Lethality) 观念研发成功,现在已经临床使用的标靶药物。它的作用原理不难理解:带BRCA1BRCA2胚胎系基因突变(germline mutation)的癌症患者,因此造成其体内的肿瘤带荅S定的DNA修复有部分缺陷,因此对同幸鄋碍DNA修复的PARP抑制剂尤其敏感。

 

 

合成致死 (Synthetic Lethality) 到同源重组修复(Homologous Recombination Repair)的观念

合成致死简单来讲指的是,当两种不同的基因或蛋白同时发生变化,这时候会导致细胞死亡,而这两种基因/蛋白中如果只有一种异常,则不会导致细胞死亡。PARP1会透过与DNA损伤位点相结合 (大多为单链DNA断裂) 并且催化多聚ADP核糖链在蛋白底物上的合成。通过这个催化作用,PARP1能{召募其它DNA修复蛋白到损伤位点,共同进行DNA损伤的修复。PARP-1的作用占到细胞内总体PARP活性的至少80%以上,与PARP-2共同组成了DNA损伤所需要的PARPs

 

PARP1/2对于DNA单链断裂(single strand break,SSB)是必需要的。缺乏PARP1/2活性将导致SSB积累,如果进入DNA复制叉(replication folk)SSB就转变成DNA双链断裂 (double strand break, DSB)。而修复DSB,则必须D动同源重组修复(Homologous Recombination Repair, HRR)机制和ATM/Chk1讯号途径来完成。若这两套机制的重要组件(如BRCA1/2ATMChk1)发生功能性的突变,则は法进行HR修复,这对DSB就是致命性的一击。

 

因此,在BRCA1-BRCA2胚胎系基因突变的肿瘤使用PARP抑制剂,则因为は法修复内在性的DNA损伤,从而产生合成致死效应,杀伤癌细胞。

 

PARP抑制剂则是透过与PARP1PARP2催化位点的结合,导致PARP蛋白は法从DNA损伤位点上脱落,也称之为PARP trapping。因而造成PRAP束缚在DNA上,如此会造成在DNA复制时会导致DNA复制叉(replication folk)停滞,进而导致DNA复制は法顺利进行。这时候,细胞通常会激发HRR的修复方法,来补救地修复这个错误。

 

 

精准医疗时代下的PARP抑制剂

正因为如此,虽然PARP抑制剂过去擅长在与BRCA1BRCA2 胚胎系基因突变的癌症,其实它对其它有同源重组修复 (HRR)机制有缺陷的肿瘤也可能产生疗效。许多癌细胞虽然没有BRCA1/2胚胎系基因突变,但是由于其它原因导致其本身有HRR缺陷,这些肿瘤细胞也可能对PARP抑制剂敏感。这也大大扩展PARP抑制剂的应用范围。已有研究证明部分的高恶性度浆液性卵巢癌(High-grade Serous Ovarian Cancer) 晚期摄护腺癌癌和胰脏癌患者会受益于PARP抑制剂疗法。也正由于精准医疗时代来临,目前已经开发出检测肿瘤细胞HRR功能的诊断方式,例如MyriadmyChoice HRD,以及积极寻找与HRR缺陷相关的生物标志(biomarker)

 

由于这些特性,PARP抑制剂的疗效有望延伸到其它带茯关DNA修复缺陷的肿瘤。目前PARP抑制剂已经使用于卵巢癌、乳癌、摄护腺癌以及胰脏癌。

 

从上面的内容。我们知道PARP-1抑制剂与其他参与HRR,甚至是参与DNA双链断裂 DSB修复的基因,也与合成致死效应有关,包括RAD51D基因突变,ATM低表达,MRE11缺陷,Artemis/Lig4低表达,ATR低表达等。

 

而大规模全癌症全基因组研究提示,这些基因的缺陷在肿瘤中确实存在一定的比例,因此随个体化医疗的推进,PARP-1抑制剂可能具有更为な泛的应用。

 

PARP-1抑制剂外,APE1PTEN抑制剂的合成致死策略的研究,也受到关注。其中PTEN是抗凋亡讯号途径之PI3K/Akt的负向调控因子,PTEN突变可见于80%的子宫内膜癌患者。最近发现PTEN突变可显著降低HRR活性,目前认为PARP-1抑制剂会有一定的效果。

 

 

 

陈骏逸医师目前恭蘉顴g中医与西医临床治疗医师,茼部击退癌疲惫 医师该告诉你的癌后养生术”(康健出版),专职中西医结合癌症治疗与癌友关怀之公益活动,同时热心致力于正确癌症照护信息之推な与传递,其所创建之台中市全方位癌症关怀协会http://www.cancerinfotw.org ,乃是专业照护人员、社会贤达贡Y所学,所建构的癌症诊疗与照护信息平台。

 

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