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PARP、BRCA與DNA損傷修復活動的關係
[ 發布者:陳駿逸 | 時間:2019-08-22 00:35:41 | 作者:台灣癌症治療陳駿逸醫師 | 來源: | 瀏覽:26次 ]

PARP是一種酶的生理學功能 在哺乳動物細胞內,PARP家族至少包括17個成員,然而,只有PARP 1-3參與DNA損傷修復活動。其中,PARP-1酶參與細胞內85%以上的PARP活動,PARP3PARP1形成異源二聚體參與DNA損傷反應(DDR)PARP1-2參與DNA單鏈損傷的修復,PARP-1也參與DNA雙鏈損傷的修復。PARP12的功能有部分重疊,但對反應作用物選擇性有差異。PARP-3DNA雙鏈的損傷修復過程,負責招募修復蛋白和雙鏈斷裂 (double strand break, DSB)末端連接複合物的支架作用。

 

DNA損傷後被啟動,PARP可以感受DNA單鏈損傷的缺口,並結合到DNA斷裂的部位,結合PARP後其催化活性增強500倍以上。PARP通過自身的糖基化來催化煙醯胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)分解為煙醯胺和ADP核糖,再以ADP核糖為反應物,使受體蛋白以及PARP自身發生“PARylation”,形成PARP-ADP核糖支鏈。這樣一方面可以阻止損傷部位周圍的DNA分子與損傷的DNA進行重組,同時吸引DNA修復蛋白、組蛋白H1和一系列轉錄因子結合在DNA損傷處;另一方面,可以降低PARP1DNA的親和性,使PARP1從DNA斷裂處解離開來,然後DNA修復蛋白與DNA缺口結合,對損傷部位進行修復。

PARP1的“PARylation”會被其他酶清除,使得PARP1重新恢復活

性。

BRCA 1/2是腫瘤抑制基因,BRCA-1位於人類第17號染色體q21,以染色體顯性遺傳方式遺傳,BRCA-2基因定位於13號染色體q12BRCA 1和2蛋白與HRR(同源重組修復)DNA的損傷修復、胚胎生長、轉錄調控等均與其有關,尤以兩者在DNA損傷修復、同源重組和轉錄調控中的功能最為重要,其基因突變表型具有誘發乳癌和卵巢癌的傾向。

 

BRCA 1/2突變帶因者,一生中罹患乳癌和卵巢癌的機率分別為50~80% 和30~50%。BRCA 1/2在維持細胞基因組完整性中有著重要作用,BRCA-1蛋白連接DNA損傷感受器和效應器蛋白,其與腫瘤抑制蛋白、DNA修復蛋白和細胞週期調節蛋白相互作用,參與DNA損傷修復和檢查點的調節。BRCA-1具有多種功能,直接參與HRR作用的雙鏈斷裂修復,BRCA-1abaxasRAP80形成複合物,感知DNA的損傷,與MRNMRE11- RAD51- NBS1)複合物一起感知和切除雙鏈斷裂 ,與PALB2BRCA-2形成複合物誘發依賴RAD51作用的同源重組修復。

 

BRCA 2主要功能是參與DNA損傷修復。BRCA 2可招募重組酶RAD51,與RAD51蛋白的相互結合,在雙鏈DNA的損傷修復中起著重要的作用,其共同定位於雙鏈DNA斷裂處,BRCA 2功能缺陷的細胞無法招募RAD51

DNA損傷處,因此,不能通過HRR修復損傷的DNA

 

另外,BRCA 2還能保護修復過程中的DNA複製叉,防止複製叉崩塌。BRCA 1/2突變的細胞,存在有DNA損傷修復的缺陷,當細胞PARP活性受到抑制時,細胞不能通過HRR來修復雙鏈損傷的DNA,而需要通過另外一種易錯修復途徑修復損傷的DNA,從而導致染色體組不穩定性,導致細胞週期抑制和細

胞凋亡。

 

 

 

陳駿逸醫師目前擔任癌症中醫與西醫臨床治療醫師,著有”擊退癌疲憊 醫師該告訴你的癌後養生術”(康健出版),專職中西醫結合癌症治療與癌友關懷之公益活動,同時熱心致力於正確癌症照護資訊之推廣與傳遞,其所創建之台中市全方位癌症關懷協會http://www.cancerinfotw.org ,乃是專業照護人員、社會賢達貢獻所學,所建構的癌症診療與照護資訊平臺。

 

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