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PARP、BRCA与DNA损伤修复活动的关系
[ 發布者:陳駿逸 | 時間:2019-08-22 00:37:15 | 作者:台湾癌症陈骏 | 來源: | 瀏覽:49次 ]

PARP是一种酶的生理学功能 在哺乳动物细胞内,PARP家族至少包括17个成员,然而,只有PARP 1-3参与DNA损伤修复活动。其中,PARP-1酶参与细胞内85%以上的PARP活动,PARP3PARP1形成异源二聚体参与DNA损伤反应(DDR)PARP1-2参与DNA单链损伤的修复,PARP-1也参与DNA双链损伤的修复。PARP12的功能有部分重迭,但对反应作用物选择性有差异。PARP-3DNA双链的损伤修复过程,负责招募修复蛋白和双链断裂 (double strand break, DSB)末端连接复合物的支架作用。

 

DNA损伤后被D动,PARP可以感受DNA单链损伤的缺口,并结合到DNA断裂的部位,结合PARP后其催化活性增L500倍以上。PARP通过自身的糖基化来催化酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)分解为酰胺和ADP核糖,再以ADP核糖为反应物,使受体蛋白以及PARP自身发生“PARylation”,形成PARP-ADP核糖支链。这岸@方面可以阻止损伤部位周围的DNA分子与损伤的DNA进行重组,同时吸引DNA修复蛋白、组蛋白H1和一系列转录因子结合在DNA损伤处;另一方面,可以降低PARP1DNA的亲和性,使PARP1从DNA断裂处解离开来,然后DNA修复蛋白与DNA缺口结合,对损伤部位进行修复。

PARP1的“PARylation”会被其他酶清除,使得PARP1重新恢复活

性。

BRCA 1/2是肿瘤抑制基因,BRCA-1位于人类第17号染色体q21,以染色体显性遗传方式遗传,BRCA-2基因定位于13号染色体q12BRCA 1和2蛋白与HRR(同源重组修复)DNA的损伤修复、胚胎生长、转录调控等均与其有关,尤以两者在DNA损伤修复、同源重组和转录调控中的功能最为重要,其基因突变表型具有诱发乳癌和卵巢癌的倾向。

 

BRCA 1/2突变带因者,一生中罹患乳癌和卵巢癌的机率分别为50~80 30~50%。BRCA 1/2在维持细胞基因组完整性中有茩垠n作用,BRCA-1蛋白连接DNA损伤感受器和效应器蛋白,其与肿瘤抑制蛋白、DNA修复蛋白和细胞周期调节蛋白相互作用,参与DNA损伤修复和检查点的调节。BRCA-1具有多种功能,直接参与HRR作用的双链断裂修复,BRCA-1abaxasRAP80形成复合物,感知DNA的损伤,与MRNMRE11- RAD51- NBS1)复合物一起感知和切除双链断裂 ,与PALB2BRCA-2形成复合物诱发依赖RAD51作用的同源重组修复。

 

BRCA 2主要功能是参与DNA损伤修复。BRCA 2可招募重组酶RAD51,与RAD51蛋白的相互结合,在双链DNA的损伤修复中起茩垠n的作用,其共同定位于双链DNA断裂处,BRCA 2功能缺陷的细胞は法招募RAD51

DNA损伤处,因此,不能通过HRR修复损伤的DNA

 

另外,BRCA 2还能保护修复过程中的DNA复制叉,防止复制叉崩塌。BRCA 1/2突变的细胞,存在有DNA损伤修复的缺陷,当细胞PARP活性受到抑制时,细胞不能通过HRR来修复双链损伤的DNA,而需要通过另外一种易错修复途径修复损伤的DNA,从而导致染色体组不稳定性,导致细胞周期抑制和细

胞凋亡。

 

 

 

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