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肝癌的細胞療法
[ 發布者:陳駿逸 | 時間:2019-11-04 23:40:56 | 作者:肝癌治療陳駿逸醫師 | 來源:http://www.cancerinfotw.org/index.php/knowledge/2015-09-30-11-48-35/1669-2019-11-04-15-43-10 | 瀏覽:14次 ]

過繼性細胞輸入療法(Adoptive cell transfer ACT)在癌症治療中可以提供了強大而持久的抗腫瘤免疫力。最近的轉化研究和臨床案例報告了工程化的自體HBV特異性T細胞的受體(TCR)重定向的療法,在治療HBV相關的肝癌中有成功的經驗,如此拓寬了肝癌的免疫治療方法,可以用於治療更多的患者。

 

根據細胞類型,肝癌的臨床前/臨床研究中所使用的ACT主要可分為:

1)細胞激素誘導的(CIK)殺手細胞治療,以及

2)基因修飾的NK細胞或T細胞(CAR-T )。

 

CIK細胞是T淋巴細胞的混合物,於存在有細胞激素(例如IL-1IL-2IFN-γ)的情況下進行體外擴增,包括活化的NKT細胞,CD3- / CD56 + NK細胞和CD3 + / CD56-細胞毒殺性T細胞 CIK細胞可以從周邊血液的單核細胞(PBMC)中大量獲得,並且CIK細胞非常容易培養。更重要的是,已經闡明,與傳統CTL相比,由於缺少MHC的限制會有利於CIK細胞更有效的抗腫瘤功效。先前的研究表明,CIK細胞主要通過NKG2d-配體來識別並阻止肝癌的發展,並有效殺死癌症的幹細胞(CSC)。一項回顧性研究表明,PD-1 + TIL(腫瘤浸潤之淋巴細胞)的高數量與CIK細胞治療肝癌的良好結局之間,有存在著顯著相關性,這表明PD-1 + TIL狀態可以用於預測術後肝癌患者接受CIK治療的療效。 CIK細胞治療230例肝癌的有效性和安全性的隨機性之第3期臨床試驗(NCT00699816)表明,於肝癌患者的手術切除後治療,CIK細胞的輔助免疫療法可以延長無復發生存期(RFS)和整體存活時間:治療組有44.0個月,對照組為30.0個月。另外,治療組和對照組發生嚴重不良事件的患者比例沒有顯著差異。已報導了CIK細胞與其他療法(例如RFA,動脈化學栓塞和表位脈衝DC)聯合治療的一些試驗。從越來越多的文獻中獲得的證據證實,CIK細胞是一種非常有前途的過繼性免疫療法,可用於治療和預防肝癌的復發。但是,接受標準療法的患者中有一小部分處於“免疫疲勞”狀態,並且缺乏足夠的白血球可以過繼性培養,這是CIK細胞治療的主要障礙,亟待克服。

 

使用嵌合抗原受體修飾的T細胞(CAR-T)或基因修飾的NK細胞,也是另一種過繼性免疫細胞療法,已經被證明是肝癌有前途的治療策略。 CAR-T可以特異性地去辨別腫瘤相關抗原,並以非MHC限制的方式去有效消除腫瘤細胞。此外,可以使用其他基因來增強對免疫抑制的抵抗力。 CAR-T細胞在治療血液惡性腫瘤中的成功應用,包括使用CD19特異性CAR-T細胞的過繼性免疫細胞療法以及具有CD284-1BB共刺激域的第三代CD20特異性CAR CAR-T細胞治療耐受性還好,可以誘導B細胞淋巴瘤的大量緩解,但是,儘管如此,針對實體癌症的CAR-T細胞療法的成就仍然相當有限。在肝癌治療中,最近的研究表明,glypican-3GPC-3)是一種錨固在肝癌細胞膜上的癌胎蛋白聚醣,具有促進肝癌進展的功能,且與不良預後有相關,但卻為肝癌免疫治療提供了新的預後分子及治療靶標。先前的人類肝癌體外實驗和原位異種移植模型均表明,重新定向GPC-3T細胞的細胞毒殺活性,似乎與靶向細胞中的GPC-3表達水平呈現正相關。這表明標的GPC-3CAR-T細胞,可能為GPC-3 + 肝癌提供有希望的免疫治療干預措施。此外,目前正在進行一系列臨床試驗以測試重定向至GPC-3CAR-T細胞在肝癌治療中的安全性和有效性。同樣,CAR修飾過的自然殺手細胞也代表了肝癌治療的另一種新興免疫療法。在具有高和低GPC-3表達的肝癌異種移植物實驗中,觀察到了以GPC-3為基礎的特異性自然殺手細胞出現有效的抗腫瘤效應,這為GPC-3陽性之肝癌患者提供了更多的治療選擇。已證明另一種基因修飾的自然殺手細胞候選治療是人類白介素15hIL-15)基因修飾的自然殺手淋巴細胞(NKL-IL15),會表達出高水平的細胞溶解相關分子(TNF-α,IFN-γ,NKp80和等等),誘導靶細胞有更高的NKG2D配體表達,造成肝癌對自然殺手細胞所介導的細胞溶解的敏感性增加。

 

總體來說,針對肝癌之基因修飾的自然殺手細胞和CAR-T細胞為基底的治療,為肝癌的免疫療法提供了新的思維。 然而,細胞療法在被廣泛運用於臨床治療之前,它們的臨床療效和因為脫靶效應所衍生的毒性,仍然需要在更多隨機性的臨床試驗進行進一步評估。

 

 

 

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