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肝癌的细胞疗法
[ 發布者:陳駿逸 | 時間:2019-11-04 23:43:36 | 作者:台湾癌症陈骏 | 來源:http://www.cancerinfotw.org/index.php/knowledge/2015-09-30-11-48-35/1669-2019-11-04-15-43-10 | 瀏覽:13次 ]

过继性细胞输入疗法(Adoptive cell transfer ACT)在癌症治疗中可以提供了L大而持久的抗肿瘤免疫力。最近的转化研究和临床案例报告了工程化的自体HBV特异性T细胞的受体(TCR)复位向的疗法,在治疗HBV相关的肝癌中有成功的经验,如此拓宽了肝癌的免疫治疗方法,可以用于治疗更多的患者。

 

根据细胞类型,肝癌的临床前/临床研究中所使用的ACT主要可分为:

1)细胞激素诱导的(CIK)杀手细胞治疗,以及

2)基因修饰的NK细胞或T细胞(CAR-T )。

 

CIK细胞是T淋巴细胞的混合物,于存在有细胞激素(例如IL-1IL-2IFN-γ)的情G下进行体外扩增,包括活化的NKT细胞,CD3- / CD56 + NK细胞和CD3 + / CD56-细胞毒杀性T细胞 CIK细胞可以从周边血液的单核细胞(PBMC)中大量获得,并且CIK细胞非常容易培养。更重要的是,已经阐明,与传统CTL相比,由于缺少MHC的限制会有利于CIK细胞更有效的抗肿瘤功效。先前的研究表明,CIK细胞主要通过NKG2d-配体来识别并阻止肝癌的发展,并有效杀死癌症的干细胞(CSC)。一项回顾性研究表明,PD-1 + TIL(肿瘤浸润之淋巴细胞)的高数量与CIK细胞治疗肝癌的良好结局之间,有存在显著相关性,这表明PD-1 + TIL状态可以用于预测术后肝癌患者接受CIK治疗的疗效。 CIK细胞治疗230例肝癌的有效性和安全性的随机性之第3期临床试验(NCT00699816)表明,于肝癌患者的手术切除后治疗,CIK细胞的辅助免疫疗法可以延长は复发生存期(RFS)和整体存活时间:治疗组有44.0个月,对照组为30.0个月。另外,治疗组和对照组发生严重不良事件的患者比例没有显著差异。已报导了CIK细胞与其他疗法(例如RFA,动脉化学栓塞和表位脉}DC)联合治疗的一些试验。从越来越多的文Y中获得的证据证实,CIK细胞是一种非常有前途的过继性免疫疗法,可用于治疗和预防肝癌的复发。但是,接受标准疗法的患者中有一小部分处于“免疫疲劳”状态,并且缺乏足{的白血球可以过继性培养,这是CIK细胞治疗的主要障碍,亟待克服。

 

使用嵌合抗原受体修饰的T细胞(CAR-T)或基因修饰的NK细胞,也是另一种过继性免疫细胞疗法,已经被证明是肝癌有前途的治疗策略。 CAR-T可以特异性地去辨别肿瘤相关抗原,并以非MHC限制的方式去有效消除肿瘤细胞。此外,可以使用其他基因来增L对免疫抑制的抵抗力。 CAR-T细胞在治疗血液恶性肿瘤中的成功应用,包括使用CD19特异性CAR-T细胞的过继性免疫细胞疗法以及具有CD284-1BB共刺激域的第三代CD20特异性CAR CAR-T细胞治疗耐受性还好,可以诱导B细胞淋巴瘤的大量缓解,但是,尽管如此,针对实体癌症的CAR-T细胞疗法的成就仍然相当有限。在肝癌治疗中,最近的研究表明,glypican-3GPC-3)是一种锚固在肝癌细胞膜上的癌胎蛋白聚醣,具有促进肝癌进展的功能,且与不良预后有相关,但为肝癌免疫治疗提供了新的预后分子及治疗靶标。先前的人类肝癌体外实验和原位异种移植模型均表明,重新定向GPC-3T细胞的细胞毒杀活性,似乎与靶向细胞中的GPC-3表达水平呈现正相关。这表明目标GPC-3CAR-T细胞,可能为GPC-3 + 肝癌提供有希望的免疫治疗干预措施。此外,目前正在进行一系列临床试验以测试复位向至GPC-3CAR-T细胞在肝癌治疗中的安全性和有效性。同屆ACAR修饰过的自然杀手细胞也代表了肝癌治疗的另一种新兴免疫疗法。在具有高和低GPC-3表达的肝癌异种移植物实验中,观察到了以GPC-3为基础的特异性自然杀手细胞出现有效的抗肿瘤效应,这为GPC-3阳性之肝癌患者提供了更多的治疗选择。已证明另一种基因修饰的自然杀手细胞候选治疗是人类白介素15hIL-15)基因修饰的自然杀手淋巴细胞(NKL-IL15),会表达出高水平的细胞溶解相关分子(TNF-α,IFN-γ,NKp80和等等),诱导靶细胞有更高的NKG2D配体表达,造成肝癌对自然杀手细胞所介导的细胞溶解的敏感性增加。

 

总体来说,针对肝癌之基因修饰的自然杀手细胞和CAR-T细胞为基底的治疗,为肝癌的免疫疗法提供了新的思维。 然而,细胞疗法在被な泛运用于临床治疗之前,它们的临床疗效和因为脱靶效应所衍生的毒性,仍然需要在更多随机性的临床试验进行进一步评估。

 

 

 

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