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关于细胞疗法 台湾癌症病患必需清楚的事
[ 發布者:陳駿逸 | 時間:2019-12-18 20:05:00 | 作者: | 來源: | 瀏覽:55次 ]

什么是细胞疗法?

所谓细胞疗法, 指的是使用人体细胞, 可以分成用自己的细胞也就是「自体

(autologous)细胞」,或是用别人的细胞也称为「同种异体(allogeneic)细胞」,抽出治疗所需要的细胞,例如T细胞、NK细胞、干细胞等,经过体外培养增殖或加工改造程序之后,再输回病人体内以供治疗之用,重建人体构造、机能或起到治疗疾病,已期达到治疗或预防特定疾病之目的。

 

目前依据所使用的细胞种类分为两大类型:免疫细胞治疗及干细胞移植。

 

 

什么是免疫细胞治疗?

传统的手术治疗,是针对局部性且须肉眼可见的固态癌症才能进行有效的切除,若肿瘤部位过于复杂、转移或是血癌等液态癌症,便は法进行手术完全切除。而且即便进行了手术仍需术后辅助性化、放疗才能进一步将肉眼看不到的癌细胞清除。转移性固态癌症或是血癌等液态癌症,则是需要透过标靶、化学治疗才能进一步将癌细胞清除。

免疫细胞是指人体免疫系统中负责对抗外来病原及清除体内肿瘤或受损组织的细胞。

 

免疫细胞疗法,抽取病人的免疫细胞,如自然杀手细胞(natural killer cell,简称NK细胞)、CIK细胞(cytokine-induced killer cell)及树突细胞(dendritic

cell)等来培养,对抗体内的癌细胞。原理是抽取病人体内的免疫细胞,在体外把肿瘤的特征告诉免疫细胞,进而诱导出可能具有杀伤肿瘤能力的细胞,再输回病人体内与癌症进行战斗。此类疗法有 LAK (lymphokine-activated killer)DC (dendritic cell)CIK (cytokine-induced killer cell)DC-CIK

CAR-T (chimeric antigen receptor T-cell)TCR-T(T cell receptor chimeric T-cell)NK (nature killer)CAR-NKTIL (tumor infiltrating cells, 肿瘤浸润性淋巴细胞)等。

 

树突免疫细胞(DC dendritic cell)治疗

树突细胞是一种存在于人体的免疫细胞, 主要源自于人类骨髓内的造血干细胞

,造血干细胞会先分化成骨髓前驱细胞,而骨髓前驱细胞再分化成单核球(monocyte),最后再由单核球分化成树突细胞。

 

树突细胞是人体内主要的抗原呈现细胞(antigen presenting cell),它有如身体防御系统的传令官,除了本身具有吞噬外,最重要是有呈现抗原的能力,当树突细胞辨识到外来病原或癌细胞后,会开始进行吞噬作用并且将这些癌细胞分解成小片段,后续再将癌细胞的抗原呈现在树突细胞表面上,之后培训T细胞去辨识这些癌细胞,然后利用训练完成的T细胞针对癌细胞进行准确有效攻击的目的。

 

树突细胞疗法是藉由抽取血液,把病人的单核细胞分离出来,再将单核球诱导分化并繁殖成树突状细胞,然后加入溶解了的肿瘤或癌细胞的碎片或人工合成的蛋白质等抗原培养在一起。这些树突状细胞会吞噬这些抗原,进而树突细胞最后能将这些抗原呈现在细胞表面上。然后输回这群优质的免疫细胞传令官至病人体内。树突细胞会呈现癌抗原给体内的T淋巴细胞,培训T细胞去辨识这些癌细胞,让其分化成为细胞毒性T细胞(cytotoxic T lymphocytes),并有效地发挥毒杀癌细胞的作用来抑制肿瘤的增大或癌细胞扩散,甚至使其缩小或消失,而且不会伤及正常细胞。这疗法的长处是具对癌细胞的抗原特异性,而且

疗效及安全性高,而缺点是树突细胞は法在短时间内大量繁殖。

 

著名的成功例子就是Sipuleucel-T,是第一款被美国FDA批准,利用树突细胞的抗肿瘤疫苗。用于晚期去势疗法抗要性摄护腺癌的治疗。Sipuleucel-T是从病人血液中分离出树突细胞之后以PAP-GM-CSF 加以培养,PAP(摄护腺酸性磷酸酶)是摄护腺癌细胞上的抗原,GM-CSF 是颗粒球巨嗜细胞刺激因子,可以刺激免疫系统活化树突细胞,病人的树突细胞经与PAP-GMCSF培养后便形成具活性的sipuleucel-T,然后输回至病人体内,诱发病人自身的免疫反应,促使T细胞破坏有PAP抗原表达的摄护腺癌细胞。

 

 

DC-CIK(树突细胞-细胞激素诱导的杀手细胞)

细胞激素诱导的杀手细胞(CIK)具有L大的抗瘤活性,能主动辨识癌细胞,释放出大量发炎性因子后,直接抑制癌细胞的生长,并调节免疫系统间接杀伤癌细胞。细胞激素诱导的杀手细胞(CIK)常用于病人手术后或术后辅助性放、化疗期间,能{协助消除残留微转移病灶,防止癌细胞扩散和复发,提高机体免疫力。而DC-CIK细胞治疗技术是利用树突细胞与细胞激素诱导的杀手细胞联合,应用于癌症治疗,将树突细胞与细胞激素诱导的杀手细胞分别培养,透过体外培养扩增后,再将活化的免疫细胞注入病人体内,除了直接杀伤癌细胞,也刺激人体自身免疫系统,增L病人免疫机能好用于抑制或杀灭肿瘤细胞。树突细胞是人体内主要的抗原呈现细胞(antigen presenting cell),能{在体内随茼撗G全身各处主动搜索、识别肿瘤细胞,它有如身体防御系统的传令官,把癌细胞的信息传递给免疫活性细胞后,进而培训,促使其D动和大量增殖。细胞激素诱导的杀手细胞(CIK)又被称为杀伤癌细胞的精确导部队,该细胞对癌细胞识别非常精确且杀伤能力很L,尤其用于手术后或术后辅助性放、化疗期间,病人的治疗效果较为显著。树突细胞与细胞激素诱导的杀手细胞联合堪称是免疫细胞间的「最佳拍檔」,再加上树突细胞与细胞激素诱导的杀手细胞联合所发挥识别和杀伤癌细胞的功能,并不会不受主要组织兼容性复合体(major

histocompatibility complex, MHC)等因素限制,所以对大多数癌症会具有更な泛抗肿瘤作用,曾被应用于肺癌、肝癌、胃癌、肠癌、肾癌、急慢性白血病、淋巴瘤、恶性黑色素瘤、鼻咽瘤、乳癌等。

 

CAR-T(嵌合抗原受体T细胞)疗法

当代细胞免疫治疗取得最大突破的就是CAR-T疗法,2017 年美国FDA核准全球第一款CAR-T细胞免疫疗法 [Tisagenlecleucel (Kymriah®)]上市。

 

人体D动免疫反应,对抗癌细胞时会面临两种主要挑战 :

一是癌细胞原本是来自身体正常细胞,免疫系统已演化成不会攻击自身组织,所以癌症病人身上的免疫系统は法区分癌细胞与正常细胞;第二个挑战是许多癌细胞会躲避免疫细胞和干扰免疫反应。免疫系统为预防错杀正常组织,T细胞在攻击癌细胞之前,会检查癌细胞是否有两种身分认证的蛋白:第一种为主要组织兼容复合物(MHC)的大型蛋白复合物,是一种信号抗原;第二种是共同刺激配体(co-stimulatory ligand),它能提供信号告诉T细胞D动攻击。癌细胞经常演化出两种欺骗免疫细胞的方法:不提供MHC,或传递共同刺激配体的不活化信号给T细胞。癌细胞如此就能不提供它的身分辨识蛋白或不共同刺激配体,T细胞便不会攻击它。因此,基因工程改造的CAR-T设计是依照癌细胞的表面抗原,利用改造的病毒外壳,把辨识身分的肿瘤抗体片段送进T细胞内,让T细胞有了癌细胞如何辨识的数据库。当癌细胞在和免疫细胞斗争的过程中,会隐藏自己的身分辨识蛋白,避免被T细胞辨认后摧毁。科学家通过基因编辑的手段,利用反转录病毒(retrovirus) 传递辨识身分的肿瘤抗体片段来重新设定T细胞的敌我辨识系统,让T细胞的细胞膜上有抗体的表达,能{辨识肿瘤特异性分子的蛋白,这T细胞就好像装上了「侦测癌细胞的系统」,让肿瘤细胞は处遁形。

 

目前证实有效并被核准的CAR-T治疗都是针对癌化B细胞上的CD19 蛋白,用于急性淋巴球性白血病与淋巴瘤。然而,在临床上常见的实体癌,例如肺癌、乳癌或结肠癌,CAR-T对实体肿瘤的治疗效果目前不佳。一方面是因为急性淋巴球性白血病与淋巴瘤有极为特异的标靶,而固体癌目前还没有找到特异的靶点;另一方面就是器官内的实体癌细胞,往往会狡猾地躲在其他细胞中间;还会释放各种信号分子,造成「雾效应」,给CAR-T的进攻带来很大的难度。

 

自然杀手(NK) 细胞治疗

NK细胞是一种不同于TB淋巴细胞的大颗粒淋巴细胞,其细胞表面分子具有CD3-/CD56+的特征,约占人体所有淋巴细胞的10%-15%NK细胞主要源自于人类骨髓内的造血干细胞,造血干细胞会先分化成骨髓前驱细胞及淋巴前驱细胞,而淋巴前驱细胞可进一步分化为NK细胞、T细胞及B细胞。

 

NK细胞是人体免疫系统中对抗癌细胞的第一道防线。在临床上常观察到癌症病人的NK细胞数量不足或活性下降,体内NK细胞数量及活性状态差,即は法有效清除癌变细胞。NK细胞经由分泌细胞激素或是发炎物质、直接毒杀变性细胞(如被病毒感染的细胞或癌细胞)、D动了细胞凋亡反应。另外,NK细胞表面也有免疫球蛋白G (IgG) 的受体,配合免疫球蛋白,能更有效率地杀死目标细胞。NK细胞与其他细胞之不同之处,在于其不需要先经过一段时间的免疫刺激,即可针对癌细胞进行非专一性的攻击,并且可释放特殊的细胞激素,作为细胞活化之标记。

 

在辨识细胞是否为正常细胞或癌细胞部分,T细胞需要透过辨认体内细胞的主要组织兼容性复合体第一型(MHC class I)T细胞的毒杀能力才会D动。MHC有丰富的多基因性,因此每个人的MHC都是不同;MHC又分第一型跟第二型,正常细胞都会表现第一型主要组织兼容性复合体,人体免疫细胞(包括NK细胞)藉此来辨识敌我。NK细胞能找出具有活化配位体但不具有MHC 第一型蛋白的细胞,当接近目标细胞后,NK细胞可分泌穿孔素(perforin),使目标细胞膜破洞后就形成管道,藉此注入一种蛋白酶(granzyme),使目标细胞内部发生溶解而出现细胞凋亡达到摧毁目标细胞的功用。

 

因此有些癌症细胞想要藉由第一型主要组织兼容性复合体的隐藏,也就是隐藏其辨识蛋白来逃避T细胞专一性的免疫辨认,此时,自然杀手细胞就可以上前补位,发挥搜寻这些隐藏相合的MHC class I 的癌细胞,并且完成摧毁癌细胞的作用。因此T细胞跟NK细胞有茪补的功能。

 

NK细胞主要分布于人体周边血液系统,因此透过抽出血液,后续再将NK细胞分离出来,并加入特定细胞激素( IL-2) 经由14 天左右的培养,便可使NK细胞大量增生和活化,这些活化后的NK细胞输回人体,发挥毒杀癌细胞的作用,抑制肿瘤的增大或癌细胞扩散。

 

目前还有利用基因工程,将嵌合抗原受体(CAR) 植入NK

胞也是新的治疗概念(CAR-NK)。加州大学圣地亚哥分校细胞治疗部门Kaufman教授团队,以人类诱导的多能干细胞(iPSCs)分化出表达有嵌合抗原受体(CAR)NK细胞,对抗难以治疗的癌症)NK细胞有很多显著的优势,因为它不需要像CAR-T一屆A与特定病人进行匹配。也就是说,由iPSCs 分化而来的NK细胞,就可以像药品一屆A进行标准化量产,克服当前CAR-T治疗

的「客制化」复杂且高成本的问题,效果或许可以优于CAR-T、副作用更小、成本又更低,从而治疗更多的病人。

 

肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)

TIL 疗法就是直接从手术切下来的肿瘤组织中,分离扩增TIL 细胞。在肿瘤组织中,除了大部分是肿瘤细胞,也会有少部分淋巴细胞,这些肿瘤微环境浸润的T淋巴球,主要是CD4 CD8 T细胞。在实验室里研究者通过特殊培养方法,把这些针对肿瘤有特异性的淋巴细胞进行扩增培养,然后大量回输给病人,可以协助阻止癌细胞复发和转移。

目前当红的CAR-T治疗,种种原因,让CAR-T疗法很难取得在血液癌症外的重大进展,TIL 治疗对治疗实体癌症似乎有较多蚞奶处。

 

 

细胞免疫疗法对于晚期癌症病人的肿瘤积效果不明显,但是针对晚期癌症病人的生活质量保持,有一定成绩,且同时可能有延长u命的效果;作为术后的辅助治疗法,可能可以抑制复发,让标准治疗效果维持较长的控制时间;与化疗、标靶治疗药物、PD1 抑制剂等其它疗法联合治疗,效果可能会更佳,但需要更多客观证据支持。

 

虽然台湾免疫细胞治疗已经合法特许化,病人不用辛苦跑到海外,可在国内接受治疗,似乎对病人是一种福音。但细胞治疗也有不少的挑战,例如体外细胞培养导致基因不稳定而有致癌性的风险外,细胞处理过程繁复与细胞保存条件严格、稳定度保持不易等技术问题,都会影响治疗。最重要是。所有的「新方法不一定是最适合你病G的治疗方式」。为何细胞治疗在各国,包括台湾都是以「暂时性许可证」的方式运行?最大的原因就是每种细胞疗法的治疗成效不一,は法像一般药物在连续性的大型临床试验中,呈现充足的数据来验证其疗效与安全性,并适用于一定比例的病人。除此之外,细胞治疗也是种高难度又耗费人力的个人化医疗服务,可以想见其治疗费用非常昂贵,经济因素也是其浅在的副作用。

 

 

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