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第三代EGFR肺癌標靶藥osimertinib出現抗藥性 治療有譜了??
[ 發布者:陳駿逸 | 時間:2019-07-10 23:05:21 | 作者:癌症治療陳駿逸醫師 | 來源: | 瀏覽:173次 ]

第一代EGFR肺癌標靶藥物問市後不久,便有科學家發現亞洲患者的藥物反應率遠超過西方患者。之後通過具有里程碑意義的IPASS臨床試驗,醫界開始瞭解EGFR基因突變,而非過去一廂情願以為之單純的EGFR表達量,才是非小細胞肺癌標靶治療的重要參考。

 

非小細胞肺癌EGFR突變在西方患者中占比不超過20%,而在亞洲可高達40%以上;EGFR突變集中於18-21外顯子的酪氨酸激酶結構域,最常見之突變為外顯子19Del、外顯子21L858R,其他較少見的突變包括G719XE709XDel18等。然而伴隨而來的問題是第一代EGFR肺癌標靶藥物衍生的EGFR基因抗藥性的突變,困擾著病患。

 

 

第一或第二代EGFR肺癌標靶藥物可以應對外顯子19Del、外顯子21L858R等野生突變,但會產生EGFR-T790M抗藥性的突變,一直到第三代EGFR肺癌標靶藥物出現才逐漸找出克服該突變的路徑。

 

但從第三代EGFR肺癌標靶藥物才開展臨床試驗階段之初,醫界便發現第三代EGFR肺癌標靶藥物也有抗藥性的問題:包括C797S主要突變、C-MET擴增、HER2擴增等旁側路徑突變,以及肺腺癌出現組織學轉化等。而C797S位於EGFR基因第20號外顯子編碼的酪氨酸激酶結構域,是EGFR蛋白與ATP競爭性第三代EGFR肺癌標靶藥物結合的關鍵位點。C797S突變之表現為半胱氨酸殘基錯義突變成絲氨酸,這一突變破壞了EGFR蛋白與第三代EGFR肺癌標靶藥物的相互結合,從而無法阻止EGFR蛋白與ATP結合及下游訊號通路的活化,造成藥物無效的窘境。

 

服用第三代EGFR肺癌標靶藥物患者當中,約20-40%會產生Del19/T790M/C797SL858R/T790M/C797S的突變。目前有不少研發新藥雖然已經關注C797S抗藥突變,但目前這些藥物在體內、體外藥效仍然是不明確,或者需要合併單株抗體藥物等其他療法才能抑制腫瘤;且目前方向主要是針對L858R/T790M/C797S抗藥突變;反觀對於Del19/T790M/C797S抗藥突變則效果不佳。也有人將抗藥性的處理聚焦於C-METHER2突變,以C797S抗藥性之旁側路徑突變。

 

目前認為屬於EGFR基因突變患者,在使用PD-1/PD-L1免疫藥物的效果反而較低,因此可以預見,小分子標靶抑制劑藥物未來仍是EGFR基因突變患者最主要的用藥選擇。2019年的美國臨床腫瘤學會(ASCO)年會上,發表了由第一三共研發,針對HER3的抗體接合性藥物U3-1402,對於前三代GFR肺癌標靶藥物出現抗藥突變患者,顯示出一定的腫瘤抑制效果和良好的安全性。

 

 

 

 



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