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第三代EGFR肺癌标靶药osimertinib出现抗药性 治疗有谱了??
[ 發布者:陳駿逸 | 時間:2019-07-10 23:09:33 | 作者:台湾癌症陈骏 | 來源: | 瀏覽:171次 ]

第一代EGFR肺癌标靶药物问市后不久,便有科学家发现亚洲患者的药物反应率远超过西方患者。之后通过具有里程碑意慦IPASS临床试验,医界开始了解EGFR基因突变,而非过去一厢情愿以为之单纯的EGFR表达量,才是非小细胞肺癌标靶治疗的重要参考。

 

非小细胞肺癌EGFR突变在西方患者中占比不超过20%,而在亚洲可高达40%以上;EGFR突变集中于18-21外显子的酪氨酸激酶结构域,最常见之突变为外显子19Del、外显子21L858R,其他较少见的突变包括G719XE709XDel18等。然而伴随而来的问题是第一代EGFR肺癌标靶药物衍生的EGFR基因抗药性的突变,困扰荅f患。

 

 

第一或第二代EGFR肺癌标靶药物可以应对外显子19Del、外显子21L858R等野生突变,但会产生EGFR-T790M抗药性的突变,一直到第三代EGFR肺癌标靶药物出现才逐渐找出克服该突变的路径。

 

但从第三代EGFR肺癌标靶药物才开展临床试验阶段之初,医界便发现第三代EGFR肺癌标靶药物也有抗药性的问题:包括C797S主要突变、C-MET扩增、HER2扩增等旁侧路径突变,以及肺腺癌出现组织学转化等。而C797S位于EGFR基因第20号外显子编码的酪氨酸激酶结构域,是EGFR蛋白与ATP竞争性第三代EGFR肺癌标靶药物结合的关键位点。C797S突变之表现为半胱氨酸残基错戭变成丝氨酸,这一突变破坏了EGFR蛋白与第三代EGFR肺癌标靶药物的相互结合,从而は法阻止EGFR蛋白与ATP结合及下游讯号通路的活化,造成药物は效的窘境。

 

服用第三代EGFR肺癌标靶药物患者当中,约20-40%会产生Del19/T790M/C797SL858R/T790M/C797S的突变。目前有不少研发新药虽然已经关注C797S抗药突变,但目前这些药物在体内、体外药效仍然是不明确,或者需要合并单株抗体药物等其他疗法才能抑制肿瘤;且目前方向主要是针对L858R/T790M/C797S抗药突变;反观对于Del19/T790M/C797S抗药突变则效果不佳。也有人将抗药性的处理聚焦于C-METHER2突变,以C797S抗药性之旁侧路径突变。

 

目前认为属于EGFR基因突变患者,在使用PD-1/PD-L1免疫药物的效果反而较低,因此可以预见,小分子标靶抑制剂药物未来仍是EGFR基因突变患者最主要的用药选择。2019年的美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上,发表了由第一三共研发,针对HER3的抗体接合性药物U3-1402,对于前三代GFR肺癌标靶药物出现抗药突变患者,显示出一定的肿瘤抑制效果和良好的安全性。

 

 

 

 

陈骏逸医师目前服务于台湾,恭蘉顴g中医与西医临床治疗医师,茼部击退癌疲惫 医师该告诉你的癌后养生术”(康健出版),专职中西医结合癌症治疗与癌友关怀之公益活动,同时热心致力于正确癌症照护信息之推な与传递,其所创建之台中市全方位癌症关怀协会http://www.cancerinfotw.org ,乃是专业照护人员、社会贤达贡Y所学,所建构的癌症诊疗与照护信息平台。

 

 

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