第一代EGFR肺癌标靶药物问市后不久，便有科学家发现亚洲患者的药物反应率远超过西方患者。之后通过具有里程碑意义的IPASS临床试验，医界开始了解EGFR基因突变，而非过去一厢情愿以为之单纯的EGFR表达量，才是非小细胞肺癌标靶治疗的重要参考。
非小细胞肺癌EGFR突变在西方患者中占比不超过20%，而在亚洲可高达40%以上；EGFR突变集中于18-21外显子的酪氨酸激酶结构域，最常见之突变为外显子19Del、外显子21的L858R，其他较少见的突变包括G719X、E709X、Del18等。然而伴随而来的问题是第一代EGFR肺癌标靶药物衍生的EGFR基因抗药性的突变，困扰着病患。
第一或第二代EGFR肺癌标靶药物可以应对外显子19Del、外显子21的L858R等野生突变，但会产生EGFR-T790M抗药性的突变，一直到第三代EGFR肺癌标靶药物出现才逐渐找出克服该突变的路径。
但从第三代EGFR肺癌标靶药物才开展临床试验阶段之初，医界便发现第三代EGFR肺癌标靶药物也有抗药性的问题：包括C797S主要突变、C-MET扩增、HER2扩增等旁侧路径突变，以及肺腺癌出现组织学转化等。而C797S位于EGFR基因第20号外显子编码的酪氨酸激酶结构域，是EGFR蛋白与ATP竞争性第三代EGFR肺癌标靶药物结合的关键位点。C797S突变之表现为半胱氨酸残基错义突变成丝氨酸，这一突变破坏了EGFR蛋白与第三代EGFR肺癌标靶药物的相互结合，从而�茠k阻止EGFR蛋白与ATP结合及下游讯号通路的活化，造成药物�荇蘆熊~境。
服用第三代EGFR肺癌标靶药物患者当中，约20-40%会产生Del19/T790M/C797S或L858R/T790M/C797S的突变。目前有不少研发新药虽然已经关注C797S抗药突变，但目前这些药物在体内、体外药效仍然是不明确，或者需要合并单株抗体药物等其他疗法才能抑制肿瘤；且目前方向主要是针对L858R/T790M/C797S抗药突变；反观对于Del19/T790M/C797S抗药突变则效果不佳。也有人将抗药性的处理聚焦于C-MET、HER2突变，以C797S抗药性之旁侧路径突变。
目前认为属于EGFR基因突变患者，在使用PD-1/PD-L1免疫药物的效果反而较低，因此可以预见，小分子标靶抑制剂药物未来仍是EGFR基因突变患者最主要的用药选择。2019年的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，发表了由第一三共研发，针对HER3的抗体接合性药物U3-1402，对于前三代GFR肺癌标靶药物出现抗药突变患者，显示出一定的肿瘤抑制效果和良好的安全性。
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