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異病同治 乳癌最新標靶藥物Abemaciclib治療惡性脂肪肉瘤
[ 發布者:陳駿逸 | 時間:2019-07-24 13:20:56 | 作者:台灣癌症治療陳駿逸醫師 | 來源: | 瀏覽:124次 ]

惡性軟組織肉瘤簡介

惡性軟組織肉瘤是罕見的癌症,目前的治療選項有限。惡性軟組織肉瘤雖只占所有實質腫瘤的 1%,卻有 50多種組織類型,最多見的是脂肪肉瘤。

 

根據 2002年世界衛生組織(WHO)的分類標準,脂肪肉瘤可以分為 5個組織亞型,歸類為 3個生物學類型:

1.     高分化脂肪肉瘤和去分化脂肪肉瘤(de-differentiated liposarcomas, DDLS)

2.     黏液細胞型脂肪肉瘤和圓型細胞型脂肪肉瘤;

3.     多形性脂肪肉瘤。

黏液細胞型脂肪肉瘤及高分化脂肪肉瘤被認為是低度惡性種類;其他則是惡性程度較高、侵襲性較強的種類。

 

 

去分化脂肪肉瘤 恐怖的病情進展

去分化脂肪肉瘤是一種侵襲性及惡性程度都很高的種類,局部復發率大於 80%,約有20%的患者會有遠處轉移。即使通過完整的外科切除以及輔助化療後, 5年存活率也只有40% ∼60%。

 

約有 20%的患者第 1次發生脂肪肉瘤時,組織類型就顯示為去分化脂肪肉瘤,部分高分化脂肪肉瘤患者在疾病惡化後,組織型態轉化為具有高度侵襲性 和轉移潛能的去分化脂肪肉瘤。而深部組織中的病變(尤其是腹膜後)去分化率明顯高於四肢的病變。

 

去分化脂肪肉瘤發病沒有性別傾向,腹膜後是最常見的部位,與四肢軟組織的病例之比超過31,其它部位包括精索,頭頸和軀幹更少見。發生於皮下組織的非常罕見。

 

 

治療露曙光

發表於2016Oncotarget的研究, Ola Myklebost等人發表了一份研究,探討關於去分化脂肪肉瘤的潛在治療靶點的文章。

 

在這項研究中,Ola Myklebost等人展示了結合患者腫瘤的個人基因組表徵鑑定靶向性突變與體外測試患者來源細胞系中特定藥物的潛力。Ola Myklebost等人通過外顯子組和轉錄組測序以及DNA拷貝數分析分析了來自具有高度轉移性去分化脂肪肉瘤(DDLPS)的患者的三種轉移型態。

 

鑑定了幾種潛在治療靶點基因的基因組突變,包括KITLGFRS2的擴增,以及擴增CDK4(癌基因周期蛋白依耐性激酶4 cyclin-dependent kinase 4)MDM2(去分化脂肪肉瘤的特徵)。Ola Myklebost等人評估了標靶藥物這些突變基因的的功效,或來自患者的細胞系中相應的信號傳導途徑。

 

 

 

去分化脂肪肉瘤是否可以用CDK4/6抑制劑 值得探討

超過90%的去分化脂肪肉瘤中被發現有CDK4基因在擴增。既往研究指出CDK4/6抑制劑Palbociclib在去分化脂肪肉瘤中取得了良好的無進展生存期。

 

Abemaciclib是一個新型、作用更強的CDK4抑制劑,NCT02846987是一個第二期的臨床試驗,研究目的在評估該藥物在去分化脂肪肉瘤中的療效。給藥方式為Abemaciclib 200 mg,口服,一天兩次,連續給藥。

 

30個接受治療的患者中,有29 例可以進行主要研究終點評估。患者基既往治療情況: 50%未曾治療 1線治療佔33%); 超過2線已上治療佔17%。有取得12周以上疾病控制時間的患者有 76%。中位PFS30.4 周。有1例患者t/腫瘤呈現部分緩解(PR),另外3例患者瘤體直徑縮小超過10%。嚴重等級毒性反應包括:貧血 (37%), 中性白血球數減少 (20%), 繼發性血小板減少(17%)以及腹瀉(7%)

 

NCT02846987研究結果最終是有達到主要研究終點,也告知我們Abemaciclib在晚期進展性去分化脂肪肉瘤的治療上,取得了較好的控制時間以及客觀緩解率,副作用可以處置得來的。

 

 

CDK4/6抑制劑 乳癌最新標靶治療藥物

2001年,3位科學家因對細胞週期的關鍵因數(CDKCyclin)的研究獲得當年的諾貝爾生理學及醫學獎。讓我們因此了解到CDK4/6(細胞週期蛋白依賴性激酶 4/6)是細胞週期調節的關鍵因子,CDK4/6能夠觸發細胞週期從生長期(G1期)往 DNA 複製期(S期)前進。

 

CDK4/6 抑制劑能夠將細胞週期阻滯於G1期,從而達到抑制腫瘤細胞增殖的作用。CDK4/6抑制劑是一種新型的選擇性藥物,其在G1期誘導細胞週期阻滯以阻止腫瘤進展,對包括乳癌在內的多種腫瘤治療有效。目前已經批准上市的選擇性CDK4/6抑制劑為第3CDK4/6抑制劑,包括PalbociclibRibociclibAbemaciclib

 

3CDK4/6抑制劑為晚期轉移性乳癌的治療帶來三個突破。

 

第一是療效的突破。一線治療採用CDK4/6抑制劑聯合芳香環酶抑制劑(AI)類藥物治療,疾病控制時間超過2年,這在轉移性荷爾蒙受體陽性乳癌治療上是非常突出的結果。

 

第二是3CDK4/6抑制劑研究規模的突破,分別與荷爾蒙治療中的fulvestrant和第三代芳香環酶抑制劑組合,就其療效對比開展了大量的臨床研究規模前所未有。

 

第三是治療理念的突破。一直以來,轉移性乳癌環治療都強調走單藥治療的風格,但CDK4/6抑制劑與其他藥物的聯合模式,更是促進了晚期轉移性荷爾蒙受體陽性乳癌的治療走向聯合治療的時代。

 

2015年全球首個CDK4/6抑制劑——輝瑞的Palbociclib(商品名:Ibrance)獲得美國FDA批准使用於晚期轉移性荷爾蒙受體陽性乳癌的治療。目前,台灣FDA總共批准了三個CDK4/6抑制劑藥物,其餘兩個是諾華的Ribociclib (商品名:Kisqali)以及禮來的Abemaciclib(商品名:Verzenio)。

 

Abemaciclib雖然也為第三代口服CDK抑制劑,但其對 CDK4/6 的選擇性更強,通過抑制Rb蛋白磷酸化,使得CDK4/6-Rb誘導細胞週期前進因而受阻,從而誘導腫瘤細胞停滯於 G1 期。



新穎的肉癌標靶治療藥物

而目前晚期難治性軟組織肉瘤的臨床治療上,現狀是對新藥需求十分迫切的,許多研究正著手評估Abemaciclib在晚期難治性軟組織肉瘤的療效十分必要。

 

去分化脂肪肉瘤是一種高級別軟組織肉瘤,約90%為原發性,10%為續發性,續發性即分化較好脂肪肉瘤術後復發出現去分化的肉瘤成分,有研究指出,其復發間隔平均7.7年。去分化脂肪肉瘤的局部復發率41%~52%,遠處轉移率15%~20%5年疾病相關死亡率28%~30%

 

目前知道,超過90%的去分化脂肪肉瘤具有癌基因CDK4的擴增,這也成為開展使用標靶治療的研究基礎。

 

目前,關於其它於去分化脂肪肉瘤的標靶治療效果並不令人滿意,NCT02846987研究提出一個值得深入研究的方向,使用Abemaciclib治療晚期進展性去分化脂肪肉瘤,已經證明此舉可以取得了較好的疾病控制時間和客觀緩解率,中位PFS高達30.4 周。

 

另一個最早獲得FDA核准用於脂肪肉瘤、胃腸道間質瘤外的晚期軟組織肉瘤化療失敗後的標靶治療類藥物-Pazopanib。根據其PALETTE研究顯示,Pazopanib組的疾病控制時間不到30周,中位PFS4.6個月,對照組則為1.6個月。

 

安羅替尼是中國研發的標靶藥物,是一種新型多靶點小分子酪氨酸激酶抑制劑。ALTER0203研究表明,安羅替尼對於大多數組織型別的軟組織肉瘤均有療效,與對照組相比,能顯著延長患者的無進展生存期約4.8個月,從6.27 延長至 1.47個月,疾病控制時間不到30周(,p<0.0001)。

 

 

CDK4/6抑制劑 抗肉癌治療藥物下一個明星

CDK4/6抑制劑在其他惡性肉瘤的研究持續發燒中,除了目前於去分化脂肪肉瘤中已經證實有良好的腫瘤控制作用,在其他肉瘤如Ewing氏肉瘤,平滑肌肉瘤,滑膜肉瘤中,目前均被認為治療前景良好。

 

例如Ewing氏肉瘤的腫瘤進展,就是高度仰賴CDK4/6的訊號通路,臨床前研究Abemaciclib可以透過對細胞週期、DNA甲基化和干擾素信號通路等多模式途徑進行調控,進而發揮抗腫瘤作用,因此,Abemaciclib極有可能是對Ewing氏肉瘤是個具有潛在療效的標靶藥物。

 

拜精準醫療時代來臨,更多的二代基因測序結果發現,平滑肌肉瘤中也具有CDK4/6訊號通路擴增的情形,初期發現CDK4/6抑制劑對其具有明顯的抗腫瘤作用,臨床應用CDK4/6抑制劑治療平滑肌肉瘤的後續研究也正在開展。

 

而與其他標靶藥物命運類似,CDK4/6抑制劑治療後也同樣面臨抗藥問題,Danna-Farber癌症中心的研究團隊已經發現,CDK4/6抑制劑與IGF-1R抑制劑聯合使用不但具有抗腫瘤的協同作用,更可能是CDK4/6抑制劑的抗藥性提出解決的曙光。

 

 

免疫治療也有角色 搭配CDK4/6抑制劑有前途

相當夯的免疫治療,包括PD-1抗體、CTLA-4抗體,乃至CAR-T療法,當然也不缺席,已經在部分晚期難治性軟組織肉瘤中取得了令人刮目相看的結果。而CDK4/6抑制劑更在此一戰役中,出盡鋒頭,已經發現CDK4/6抑制劑可以增強免疫治療的臨床效果,其機制是因為CDK4/6抑制劑大幅加強了控制癌細胞表面抗原加工和抗原呈遞的基因表達,提升癌細胞在免疫系統面前的“可以辨識成功的機率”。同時,CDK4/6抑制劑通過抑制RB-EF2途徑,降低DNA甲基轉移酶(DNMT1)的活性,CDK4/6抑制劑還能削弱了免疫抑制的T-reg細胞的增殖,使更多細胞毒殺T細胞(CTLs)回歸正職,轉而應用於清除腫瘤細胞,從而進一步增強其免疫抗癌功能。

 

 

未來展望與建議

總之,惡性軟組織肉瘤童常發病時後腫瘤體積相對巨大,惡性程度也高,且亞型眾多,發病部位廣泛,40~50%的患者在初診時就已經有遠處轉移,或是腫瘤雖局部但卻是不可以手術切除,造成治療十分困難 且複雜。而且大部分軟組織肉瘤對化療為不敏感或僅是低度敏感,局部腫瘤雖然可通過手術切除、放療控制,但也因此缺少有力的治療介入,造成晚期難治性軟組織肉瘤5年生存率不到20%。簡而言之,缺乏有效的治療藥物,一直是臨床亟需攻克的難題。

 

目前軟組織肉瘤臨床上因發病率低,分類繁瑣且疾病間差異性強,惡性軟組織肉瘤的治療藥物開發一直停滯不前,且較常見的癌種如肺癌、乳腺癌、胃癌等有技術層面上的困難,特別是晚期難治性軟組織肉瘤的標靶藥物的研發可以說是十分緩慢。

 

而且目前,軟組織肉瘤的標靶藥物的研發路途似乎坎坷多了,例如Olaratumab本來是首個美國FDA已經核准專門針對惡性軟組織肉瘤的第一線標靶藥物,但Olaratumab合併化療doxorubicin用於治療晚期軟組織肉瘤的的第三期臨床試驗未達目標,這個進展無疑是給軟組織肉瘤的標靶藥物開發蒙上了一層陰影。但是千萬以蒼生為念,希望有更多標靶藥物投入開發。更多類似CDK4/6抑制劑Abemaciclib的藥物能夠在軟組織肉瘤治療上屢創佳績,為軟組織肉瘤患者帶來更多的臨床獲益。

 

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