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异病同治 乳腺癌最新标靶药物Abemaciclib治疗恶性脂肪肉瘤
[ 發布者:陳駿逸 | 時間:2019-07-24 13:23:21 | 作者:台湾癌症陈骏 | 來源: | 瀏覽:141次 ]

恶性软组织肉瘤简介

恶性软组织肉瘤是罕见的癌症,目前的治疗选项有限。恶性软组织肉瘤虽只占所有实质肿瘤的 1%,狾 50多种组织类型,最多见的是脂肪肉瘤。

 

根据 2002年世界卫生组织(WHO)的分类标准,脂肪肉瘤可以分为 5个组织亚型,归类为 3个生物学类型:

1.     高分化脂肪肉瘤和去分化脂肪肉瘤(de-differentiated liposarcomas, DDLS)

2.     黏液细胞型脂肪肉瘤和圆型细胞型脂肪肉瘤;

3.     多形性脂肪肉瘤。

黏液细胞型脂肪肉瘤及高分化脂肪肉瘤被认为是低度恶性种类;其他则是恶性程度较高、侵袭性较L的种类。

 

 

去分化脂肪肉瘤 恐怖的病情进展

去分化脂肪肉瘤是一种侵袭性及恶性程度都很高的种类,局部复发率大于 80%,约有20%的患者会有远处转移。即使通过完整的外科切除以及辅助化疗后, 5年存活率也只有40% ∼60%。

 

约有 20%的患者第 1次发生脂肪肉瘤时,组织类型就显示为去分化脂肪肉瘤,部分高分化脂肪肉瘤患者在疾病恶化后,组织型态转化为具有高度侵袭性 和转移肵鄋漸h分化脂肪肉瘤。而深部组织中的病变(尤其是腹膜后)去分化率明显高于四肢的病变。

 

去分化脂肪肉瘤发病没有性别倾向,腹膜后是最常见的部位,与四肢软组织的病例之比超过31,其它部位包括精索,头颈和躯干更少见。发生于皮下组织的非常罕见。

 

 

治疗露曙光

发表于2016Oncotarget的研究, Ola Myklebost等人发表了一份研究,探讨关于去分化脂肪肉瘤的穻b治疗靶点的文章。

                                    

在这项研究中,Ola Myklebost等人展示了结合患者肿瘤的个人基因组表征鉴定靶向性突变与体外测试患者来源细胞系中特定药物的秅O。Ola Myklebost等人通过外显子组和转录组测序以及DNA拷贝数分析分析了来自具有高度转移性去分化脂肪肉瘤(DDLPS)的患者的三种转移型态。

 

鉴定了几种穻b治疗靶点基因的基因组突变,包括KITLGFRS2的扩增,以及扩增CDK4(癌基因周期蛋白依耐性激酶4 cyclin-dependent kinase 4)MDM2(去分化脂肪肉瘤的特征)。Ola Myklebost等人评估了标靶药物这些突变基因的的功效,或来自患者的细胞系中相应的信号传导途径。

 

 

 

去分化脂肪肉瘤是否可以用CDK4/6抑制剂 值得探讨

超过90%的去分化脂肪肉瘤中被发现有CDK4基因在扩增。既往研究指出CDK4/6抑制剂Palbociclib在去分化脂肪肉瘤中取得了良好的は进展生存期。

 

Abemaciclib是一个新型、作用更L的CDK4抑制剂,NCT02846987是一个第二期的临床试验,研究目的在评估该药物在去分化脂肪肉瘤中的疗效。给药方式为Abemaciclib 200 mg,口服,一天两次,连续给药。

 

30个接受治疗的患者中,有29 例可以进行主要研究终点评估。患者基既往治疗情G: 50%未曾治疗 1线治疗占33%); 超过2线已上治疗占17%。有取得12周以上疾病控制时间的患者有 76%。中位PFS30.4 周。有1例患者t/肿瘤呈现部分缓解(PR),另外3例患者瘤体直径缩小超过10%。严重等级毒性反应包括:贫血 (37%), 中性白血球数ㄓ (20%), 继发性血小板ㄓ(17%)以及腹泻(7%)

 

NCT02846987研究结果最终是有达到主要研究终点,也告知我们Abemaciclib在晚期进展性去分化脂肪肉瘤的治疗上,取得了较好的控制时间以及客观缓解率,副作用可以处置得来的。

 

 

CDK4/6抑制剂 乳癌最新标靶治疗药物

2001年,3位科学家因对细胞周期的关键因子(CDKCyclin)的研究获得当年的诺贝堨芠z学及医学奖。让我们因此了解到CDK4/6(细胞周期蛋白依赖性激酶 4/6)是细胞周期调节的关键因子,CDK4/6能{触发细胞周期从生长期(G1期)往 DNA 复制期(S期)前进。

 

CDK4/6 抑制剂能{将细胞周期阻滞于G1期,从而达到抑制肿瘤细胞增殖的作用。CDK4/6抑制剂是一种新型的选择性药物,其在G1期诱导细胞周期阻滞以阻止肿瘤进展,对包括乳癌在内的多种肿瘤治疗有效。目前已经批准上市的选择性CDK4/6抑制剂为第3CDK4/6抑制剂,包括PalbociclibRibociclibAbemaciclib

 

3CDK4/6抑制剂为晚期转移性乳癌的治疗带来三个突破。

 

第一是疗效的突破。一线治疗采用CDK4/6抑制剂联合芳香环酶抑制剂(AI)类药物治疗,疾病控制时间超过2年,这在转移性荷婸X受体阳性乳癌治疗上是非常突出的结果。

 

第二是3CDK4/6抑制剂研究规模的突破,分别与荷婸X治疗中的fulvestrant和第三代芳香环酶抑制剂组合,就其疗效对比开展了大量的临床研究规模前所未有。

 

第三是治疗理念的突破。一直以来,转移性乳癌环治疗都L调走单药治疗的风格,但CDK4/6抑制剂与其他药物的联合模式,更是促进了晚期转移性荷婸X受体阳性乳癌的治疗走向联合治疗的时代。

 

2015年全球首个CDK4/6抑制剂——辉瑞的Palbociclib(商品名:Ibrance)获得美国FDA批准使用于晚期转移性荷婸X受体阳性乳癌的治疗。目前,台湾FDA总共批准了三个CDK4/6抑制剂药物,其余两个是诺华的Ribociclib (商品名:Kisqali)以及来的Abemaciclib(商品名:Verzenio)。

 

Abemaciclib虽然也为第三代口服CDK抑制剂,但其对 CDK4/6 的选择性更L,通过抑制Rb蛋白磷酸化,使得CDK4/6-Rb诱导细胞周期前进因而受阻,从而诱导肿瘤细胞停滞于 G1 期。

新颖的肉癌标靶治疗药物

而目前晚期难治性软组织肉瘤的临床治疗上,现状是对新药需求十分迫切的,许多研究正茪评估Abemaciclib在晚期难治性软组织肉瘤的疗效十分必要。

 

去分化脂肪肉瘤是一种高级别软组织肉瘤,约90%为原发性,10%为续发性,续发性即分化较好脂肪肉瘤术后复发出现去分化的肉瘤成分,有研究指出,其复发间隔平均7.7年。去分化脂肪肉瘤的局部复发率41%~52%,远处转移率15%~20%5年疾病相关死亡率28%~30%

 

目前知道,超过90%的去分化脂肪肉瘤具有癌基因CDK4的扩增,这也成为开展使用标靶治疗的研究基础。

 

目前,关于其它于去分化脂肪肉瘤的标靶治疗效果并不令人满意,NCT02846987研究提出一个值得深入研究的方向,使用Abemaciclib治疗晚期进展性去分化脂肪肉瘤,已经证明此举可以取得了较好的疾病控制时间和客观缓解率,中位PFS高达30.4 周。

 

另一个最早获得FDA核准用于脂肪肉瘤、胃肠道间质瘤外的晚期软组织肉瘤化疗失败后的标靶治疗类药物-Pazopanib。根据其PALETTE研究显示,Pazopanib组的疾病控制时间不到30周,中位PFS4.6个月,对照组则为1.6个月。

 

安罗替尼是中国研发的标靶药物,是一种新型多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂。ALTER0203研究表明,安罗替尼对于大多数组织型别的软组织肉瘤均有疗效,与对照组相比,能显著延长患者的は进展生存期约4.8个月,从6.27 延长至 1.47个月,疾病控制时间不到30周(,p<0.0001)。

 

 

CDK4/6抑制剂 抗肉癌治疗药物下一个明星

CDK4/6抑制剂在其他恶性肉瘤的研究持续发烧中,除了目前于去分化脂肪肉瘤中已经证实有良好的肿瘤控制作用,在其他肉瘤如Ewing氏肉瘤,平滑肌肉瘤,滑膜肉瘤中,目前均被认为治疗前景良好。

 

例如Ewing氏肉瘤的肿瘤进展,就是高度仰赖CDK4/6的讯号通路,临床前研究Abemaciclib可以透过对细胞周期、DNA甲基化和干扰素信号通路等多模式途径进行调控,进而发挥抗肿瘤作用,因此,Abemaciclib极有可能是对Ewing氏肉瘤是个具有穻b疗效的标靶药物。

 

拜精准医疗时代来临,更多的二代基因测序结果发现,平滑肌肉瘤中也具有CDK4/6讯号通路扩增的情形,初期发现CDK4/6抑制剂对其具有明显的抗肿瘤作用,临床应用CDK4/6抑制剂治疗平滑肌肉瘤的后续研究也正在开展。

 

而与其他标靶药物命运类似,CDK4/6抑制剂治疗后也同帛临抗药问题,Danna-Farber癌症中心的研究团队已经发现,CDK4/6抑制剂与IGF-1R抑制剂联合使用不但具有抗肿瘤的协同作用,更可能是CDK4/6抑制剂的抗药性提出解赤瑰ぁ。

 

 

免疫治疗也有角色 搭配CDK4/6抑制剂有前途

相当夯的免疫治疗,包括PD-1抗体、CTLA-4抗体,乃至CAR-T疗法,当然也不缺席,已经在部分晚期难治性软组织肉瘤中取得了令人刮目相看的结果。而CDK4/6抑制剂更在此一战役中,出尽锋头,已经发现CDK4/6抑制剂可以增L免疫治疗的临床效果,其机制是因为CDK4/6抑制剂大幅加L了控制癌细胞表面抗原加工和抗原呈递的基因表达,提升癌细胞在免疫系统面前的“可以辨识成功的机率”。同时,CDK4/6抑制剂通过抑制RB-EF2途径,降低DNA甲基转移酶(DNMT1)的活性,CDK4/6抑制剂还能削弱了免疫抑制的T-reg细胞的增殖,使更多细胞毒杀T细胞(CTLs)回归正职,转而应用于清除肿瘤细胞,从而进一步增L其免疫抗癌功能。

 

 

未来展望与建议

总之,恶性软组织肉瘤童常发病时后肿瘤体积相对巨大,恶性程度也高,且亚型众多,发病部位な泛,40~50%的患者在初诊时就已经有远处转移,或是肿瘤虽局部但珙O不可以手术切除,造成治疗十分困难 且复杂。而且大部分软组织肉瘤对化疗为不敏感或仅是低度敏感,局部肿瘤虽然可通过手术切除、放疗控制,但也因此缺少有力的治疗介入,造成晚期难治性软组织肉瘤5年生存率不到20%。简而言之,缺乏有效的治疗药物,一直是临床亟需攻克的难题。

 

目前软组织肉瘤临床上因发病率低,分类繁琐且疾病间差异性L,恶性软组织肉瘤的治疗药物开发一直停滞不前,且较常见的癌种如肺癌、乳腺癌、胃癌等有技术层面上的困难,特别是晚期难治性软组织肉瘤的标靶药物的研发可以说是十分缓慢。

 

而且目前,软组织肉瘤的标靶药物的研发路途似乎坎坷多了,例如Olaratumab本来是首个美国FDA已经核准专门针对恶性软组织肉瘤的第一线标靶药物,但Olaratumab合并化疗doxorubicin用于治疗晚期软组织肉瘤的的第三期临床试验未达目标,这个进展は疑是给软组织肉瘤的标靶药物开发蒙上了一层阴影。但是千万以苍生为念,希望有更多标靶药物投入开发。更多类似CDK4/6抑制剂Abemaciclib的药物能{在软组织肉瘤治疗上屡创佳绩,为软组织肉瘤患者带来更多的临床获益。

 



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