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聰明治癌新策略 干擾腫瘤的氨基酸代謝
[ 發布者:陳駿逸 | 時間:2019-08-13 14:32:07 | 作者:台灣癌症治療陳駿逸醫師 | 來源: | 瀏覽:333次 ]

飢餓30,是一場公益活動,非常有意義。民間一直盛傳斷食療法可以治百病。癌細胞也要想方法餓死它,不能吃糖分?如何聰明且有效的餓死癌細胞,相信一定是關心這個議題的人想要知道。讓癌症達人陳駿逸醫師告訴各位,治癌新策略:干擾腫瘤的氨基酸代謝。

 

癌細胞要想在人的身體存活,他們是需要能量才可以存活,要有能量供給,絕對不會有人空投補給品,只好癌細胞自己來個偷接水電,讓他們足以在體內落地生根、開店做生意;小本生意做得好,就想要擴張事業版圖,這時候更需要水電供應,此時就來個都市更新,開橋造路直通他家,好讓貨進得來,癌細胞發大財,順便人(癌細胞的子子孫孫們)送出去,血液與淋巴遠端轉移。所以對抗癌症的思維,從病人自己不吃不喝,想要餓死癌細胞;到綁住腫瘤重要血管;一直到抗血管新生標靶藥物,想要來個斷水斷斷電,來個徹底破壞腫瘤的水電供應系統。

 

殊不知腫瘤代謝的重新編排是癌症發生、發展過程中最關鍵的特徵之一。許多癌症會表現出對特定氨基酸的需求增加, 或依賴於外在營養的供應, 或調節氨基酸代謝途徑, 導致相對應氨基酸水平的改變,好來滿足腫瘤發生發展的需要。因此, 如能有效調節腫瘤依賴性氨基酸的水準, 可在細胞代謝的角度發展全新的腫瘤治療策略。

 

目前本領域已經取得了令人矚目的進展, 針對氨基酸代謝的藥物或飲食調整方式作為個性化癌症治療的組成, 已經從臨床前研究發展到臨床試驗, 並且在某些情況下顯示出功效。

 

干擾癌細胞的氨基酸代謝的幾種治療方向於下文進行整理, 希望隨著對腫瘤氨基酸代謝更廣泛理解以, 能夠精准的協助患者。

 

癌細胞的增殖需要獲得相應的能量和物質基礎,以滿足複製的生物合成需求, 同時保持氧化還原穩定狀態。研究發現, 癌細胞的代謝異常活躍, 可通過多種途徑獲取維持其快速增殖所必需的養料及能量。實際上, 癌細胞的代謝也不同于正常細胞, 其代謝的改變也被認為是癌症的標誌。

至於癌症代謝不是一個新的領域,1920年代,Warburg 等觀察到腫瘤組織較周圍的健康組織更快地消耗葡萄糖, 讓癌細胞在高速依賴糖分解的同時,能夠保證線粒體的呼吸作用。近年多項研究證明, 腫瘤細胞中多種氨基酸的代謝水平均發生改變, 以適應能量需求的增加以及腫瘤微環境的變化

 

  干擾腫瘤的氨基酸代謝,聰明治癌新策略如下:

 

1.     靶向精氨酸(arginine)代謝途徑與相關的抗腫瘤藥物:

在腫瘤中常見精氨琥珀酸合成酶1 (argininosuccinate synthase, ASS1)缺乏, 導致腫瘤細胞需要從血清中獲取的精氨酸。因此, 血清中精氨酸的快速消耗可作為癌症治療的新策略。

 

精氨酸脫亞胺酶(arginine deiminase, ADI) 和精氨酸酶1 (arginase, Arg1) 等可以分別通過將精氨酸轉化為瓜氨酸和鳥氨酸,來耗盡血清中的精氨酸, 產生抗腫瘤活性ADI Arg1 介導的抗腫瘤機制包括: 誘導細胞週期停滯、細胞凋亡、自噬和抑制血管新生。


 

 

ADI-PEG20 和重組的聚乙二醇化的人精氨酸酶(rhArg1-PEG) 通過消耗血清中的精氨酸,使腫瘤細胞生長受到抑制, 呈現抗腫瘤活性。ADI-PEG20 的抗腫瘤活性已在胰臟癌、前列腺癌、小細胞肺癌、淋巴瘤、頭頸癌、粘液纖維肉瘤、惡性黑色素瘤、膠質母細胞瘤和乳癌中得到證實。

 

ADI 在人體內的免疫原性會影響藥物效果, ADI 與其他抗腫瘤免疫藥物組合可以改善治療功效。ADIPEG20doxorubicin在乳癌中被證實與常規化療和放療可以產生協同抗癌作用,ADI 與細胞凋亡誘導劑TRAIL(tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand, TRAIL) 的聯合用藥也可協同促進惡性黑色素瘤細胞死亡。因此, 針對精氨酸代謝的標靶藥物與其他癌症治療方式聯合在腫瘤的有效治療上是有前景的。






 

2.     靶向麩醯胺酸(Glutamine)代謝途徑與相關的抗腫瘤藥物

谷氨醯胺(Glutamine)亦被稱作麩醯胺酸,為人體中含量最豐富的非必需胺基酸,且是唯一一種可直接通過腦血管障壁(BBB)的胺基酸。在人體中儲存於骨骼肌或血液中。當受傷或患病時,麩醯胺酸可能需要藉由攝取含Gln的食物來獲得足夠的量。生物體通過麩醯胺酸合成酶催化穀氨酸和銨鹽反應生成麩醯胺酸。正常細胞可通過自身合成產生麩醯胺酸, 但腫瘤細胞依靠自身合成的麩醯胺酸不能滿足其快速增殖的需要, 需要通過膜上轉運體從胞外攝入麩醯胺酸或增強麩醯胺酸代謝通路中關鍵代謝酶的表達與活性, 以維持細胞增殖的需要。

 

腫瘤細胞依靠細胞膜上的SLC (solute carrier) 超家族轉運蛋白從細胞外環境中攝入麩醯胺酸。作為轉運麩醯胺酸進入細胞的關鍵轉運體, SLC1A5SLC7A5SLC7A11 以及SLC6A14 在腫瘤細胞中發揮重要作用。已有研究指出, 轉運蛋白SLC6A4 在大腸癌、子宮頸癌、乳癌和胰臟癌中表達量增加, 在正常細胞中為低量表達, 阻斷SLC6A14 蛋白會影響癌細胞內生物合成, 而對正常細胞幾乎沒影響。SLC1A5 的抑制或缺失會導致癌細胞內麩醯胺酸含量降低, mTOR信號通路不能被啟動, 最終導致腫瘤的生長受到抑制。

 

麩醯胺酸經穀氨醯胺酶(glutaminase, GLS) 催化產生的谷氨酸, 在粒線體中, 谷氨酸脫氫酶(glutamate dehydrogenase, GDH)轉氨酶(aminotransferase)氧化脫氨成α-酮戊二酸(a-KG)和氨, 進入三羧酸迴圈, 提供能量和物質基礎(2)GDH 可調節腫瘤細胞中α-酮戊二酸的產生, 在肺癌和乳癌細胞中其表達程度會增加,GDH也是靶向麩醯胺酸Glutamine代謝途徑相關的抗腫瘤藥物重要標的。在高度增殖的人類乳癌細胞中, 轉氨酶高表達, 藉由轉氨酶表達的降低,可以有效抑制乳腺癌細胞的增殖






目前不少針對麩醯胺酸酶(GLS) 的抑制劑, 具有抗腫瘤活性。麩醯胺酸依靠細胞膜上的轉運蛋白進入腫瘤細胞, 抑制相關轉運蛋白的表達可阻斷麩醯胺酸的攝入, 使腫瘤細胞缺乏能源物質, 最終死亡。醯胺酸代謝過程中產生的谷氨酸, 活化谷氨酸代謝型受體mGlu R1, 從而啟動ERK/PI3K/Akt 信息傳遞路徑, 進而促進腫瘤細胞的增殖。Riluzole, 一種治療肌萎縮性側索硬化症的藥物, 能夠抑制mGlu R1, 通過抑制谷氨酸的釋放, 阻斷信號通路的活化, 研究發現其可以抑制三陰性乳癌的生長。

 

另外,癌症類型不同, 其氨基酸代謝的表型存在差異。Myc 會誘導肺癌中的GLUL 上調, 然而在肝癌中GLUL表達降低。甚至不同的癌症亞型也顯示出不同的代謝表型。例如, 基底細胞型乳癌細胞通常會高度依賴麩醯胺酸,所以對麩醯胺酸酶(GLS) 的抑制劑較為敏感, 而大多數管腔型的乳癌細胞會表達GLUL, 反而對GLS抑制劑不具有效果。

 

 

3.     靶向絲氨酸(serine)代謝與相關抗癌藥物

絲氨酸的合成途徑(de novo serine synthesis pathway, SSP, 6) 的改變是癌細胞中常見的現象。從糖酵解的中間代謝產物3-磷酸甘油酸(3-phosphoglycerate,3-PG) 開始, 經過涉及3-磷酸甘油酸脫氫酶(3 -phosphoglycerate dehydrogenase, PHGDH)、磷酸絲氨酸氨基轉移酶第一型(phosphoserine aminotransferase, PSAT-1) 和磷酸絲氨酸磷酸酶(phosphoserine phosphatase,PSPH) 調控的3 個酶,會促進反應產生絲氨酸。絲氨酸的合成途徑中的酶活性表達升高是癌細胞在絲氨酸饑餓環境能夠存活的因素之一。PHGDH在三陰性乳癌和黑色素瘤細胞中的表達量明顯升高, 且抑制PHGDH 的表達能夠導致腫瘤細胞的增殖率顯著下降。PHGDHPSAT1在非小細胞肺癌中啟動, 參與腫瘤的發生發展。另外, 在高轉移性乳癌細胞的亞型中PSAT1 PSPH高表達。

 

絲氨酸為非必需氨基酸, 抑制絲氨酸的內在合成,可能引起腫瘤細胞的耐受。尋求外源性絲氨酸代謝中關鍵酶的抑制劑, 為腫瘤治療的新方向。外源的絲氨酸通過絲氨酸羥甲基轉移酶(serine hydroxymethyltransferases,SHMT1 SHMT2) 轉化為甘氨酸, 提供一個碳單元參與單碳循環, 用於核苷酸生物合成。敲除SHMT2 會嚴重損害癌細胞的增殖情形。


 



 

4.     靶向色氨酸(tryptophan)代謝與抗癌藥物

哺乳動物細胞中, L-色氨酸(L-tryptophan, Trp) 主要通過“犬尿氨酸(L-kynurenine, Kyn)途徑”分解代謝, 然後轉化為L-犬尿氨酸。犬尿氨酸途徑對Trp 的分解代謝受3 種不同的雙加氧酶控制: 色氨酸2,3-雙加氧酶(tryptophan 2,3-dioxygenase, TDO)、吲哚胺2,3-雙加氧酶1 (indoleamine 2,3-dioxygenase 1, IDO1) 和吲哚胺2, 3 - 雙加氧酶2 (indoleamine 2, 3-dioxygenase 2, IDO2) (8)。裂解產物N-甲醯基犬尿氨酸(N-formylkynurenine)經酶促反應或自發水解成犬尿氨酸(L-kynurenine), IDO是催化“犬尿氨酸途徑”L-色氨酸分解代謝的限速酶, 並在多種人類癌症中有高度表達的現象。



 

IDO通過消耗腫瘤微環境中對T 細胞增殖至關重要的色氨酸, 以及引起色氨酸代謝產物犬尿氨酸及其衍生物的積累, 來抑制先天性和適應性的免疫細胞反應, 導致腫瘤細胞的存活和快速增殖IDO分成IDO1 IDO2,在多種癌症中都有高度表達情形。

 

臨床前研究表明, 在齧齒動物模型中IDO1 抑制劑可以誘發對抗腫瘤免疫反應, 抑制腫瘤生長。而TDO, 一種同源四聚體血紅素B蛋白,,與IDO1IDO2 共同催化犬尿氨酸途徑的第一步限速反應, TDOL-色氨酸具有比IDO1 更高的親和力。TDO 通常在肝臟中表達, 多在人腫瘤中高表達。臨床前研究表明, TDO抑制劑能夠促進宿主細胞對腫瘤細胞的免疫排斥, 可作為一種安全有效的癌症治療方法。



 

5. 天門冬醯酸(asparagine)代謝途徑與抗腫瘤藥物

L-Asparagine 是體內的非必需胺基酸,正常細胞可自我合成。哺乳動物細胞通過天門冬醯酸合成酶(asparagine synthetase, ASNS) 從天門冬氨酸和穀氨醯胺產生天門冬醯胺。

 

目前, 第一個直接靶向天門冬醯酸代謝的抗腫瘤藥物是來自大腸桿菌和歐洲野花歐文氏菌的L- 天門冬醯酸酶(L-asparaginase) Asparaginase作用在細胞週期的合成期,因能分解血液中的L-Asparagine(天門冬素),使需要L-Asparagine的癌細胞缺乏營養而達到其抗癌作用。經美國FDA 核准用於治療兒科和成人急性淋巴細胞白血病。

 


 

6. 飲食限制蛋氨酸 (methionine)攝取量

蛋胺酸(又稱甲硫胺酸),在所有後生動物中它是一種必需胺基酸。與半胱胺酸一起,甲硫胺酸是兩個含硫蛋白原胺基酸之一。對人而言是唯一的含硫必需胺基酸,有L型及D型兩種,與生物體內各種含硫化合物(如:蛋白質)的代謝密切相關。是體內活性甲基和硫的主要來源。

 

動物實驗顯示,限制老鼠攝取紅肉及蛋中含有的蛋氨酸,可以顯著提升癌症治療療效及抑制腫瘤生長。這項研究在2019 7 31 日刊登於《自然》(Nature)科學雜誌。

 

限制攝取胺基酸「蛋氨酸」(methionine)。此胺基酸攸關能助長癌細胞生長的「單碳代謝」。飲食中限制攝取蛋氨酸已獲證實與抗老及減重有關,但它對癌細胞具重要性,顯示它也可能成為提升癌症療效的大有可為方法。

 

研究人員先針對健康老鼠實驗,確認限制攝取能獲得所要新陳代謝效應,接著再測試罹患大腸直腸癌及軟組織肉瘤的老鼠。結果發現,低劑量化療對治療大腸直腸癌毫無效果,但若同時限制攝取蛋氨酸,就能顯著抑制腫瘤生長。因為膳食蛋氨酸的限制攝取會與化療5-FU會產生協同作用,抑制結腸大腸癌腫瘤的生長,並破壞核苷酸代謝和氧化還原平衡

 

蛋氨酸屬於必需胺基酸,人體無法自行合成製造,須由食物中攝取。 穀類、芝麻、葵花籽、肉類、魚類、奶類、葉菜類與豆類中富含這種胺基酸。所以奉行嚴格吃素,不吃魚蛋奶肉,是進行飲食限制蛋氨酸 (methionine)攝取量的重要策略。

肉類『甲硫胺酸』排行榜

 (100克食材;g = )

#

食材名稱

甲硫胺酸(Met) (DV%)

1

鴨賞

770 mg (142.4%)

2

僧帽肌

762 mg (140.9%)

3

鴕鳥沙朗肉排

723 mg (133.7%)

4

牛修清前胸肉

704 mg (130.2%)

5

雉雞

685 mg (126.7%)

6

膽肝

670 mg (123.9%)

7

火雞肉

667 mg (123.3%)

8

里肌肉(肉雞)

653 mg (120.7%)

9

烤雞

652 mg (120.6%)

10

太空鴨(去皮)

619 mg (114.5%)

11

蛇肉

610 mg (112.8%)

12

鴕腩肉

600 mg (110.9%)

13

去皮清肉(土雞)

599 mg (110.8%)

14

全鴨平均值(去皮)

597 mg (110.4%)

15

雞絞肉

593 mg (109.7%)

16

豬後腿瘦肉

586 mg (108.4%)

17

里肌肉平均值

581 mg (107.4%)

18

鳥菲力肉排

579 mg (107.1%)

19

土番鴨

576 mg (106.5%)

20

鴨胗

571 mg (105.6%)

21

醃燻豬肝

567 mg (104.8%)

22

豬後腿肉

562 mg (103.9%)

23

鴕腱肉

562 mg (103.9%)

24

豬肩胛排

560 mg (103.6%)

25

鵝胸肉

558 mg (103.2%)

26

骨腿(土雞)

556 mg (102.8%)

27

去骨紐約克牛排

554 mg (102.4%)

28

去皮清肉平均值

553 mg (102.3%)

29

豬下肩瘦肉

550 mg (101.7%)

30

牛後腿腱子心

545 mg (100.8%)

 

 

魚貝類『甲硫胺酸』排行榜

 (100克食材;g = )

#

食材名稱

甲硫胺酸(Met) (DV%)

1

正櫻蝦(加工)

3382 mg (625.4%)

2

柴魚片

2173 mg (401.8%)

3

小卷干

2067 mg (382.2%)

4

小魚干

2016 mg (372.8%)

5

扁魚干

1955 mg (361.5%)

6

蝦米

1692 mg (312.9%)

7

蝦皮

1599 mg (295.7%)

8

干貝(乾)

1510 mg (279.2%)

9

鯊魚翅

1352 mg (250.0%)

10

金鉤蝦乾

1348 mg (249.3%)

11

日本銀帶鯡魚干(丁香魚脯)

1287 mg (238.0%)

12

油魚卵(加工)

1183 mg (218.8%)

13

干貝(乾)平均值

1132 mg (209.3%)

14

綠殼菜蛤干(淡菜)

1075 mg (198.8%)

15

牡蠣干

973 mg (179.9%)

16

香魚片

890 mg (164.6%)

17

紅肉鮭魚切片

847 mg (156.6%)

18

鯔魚卵(加工)

815 mg (150.7%)

19

烏鯧

772 mg (142.8%)

20

灰海鰻

770 mg (142.4%)

21

魩仔魚(加工,小)

768 mg (142.0%)

22

白帶魚

755 mg (139.6%)

23

小干貝(乾)

754 mg (139.4%)

24

鬍鯰

751 mg (138.9%)

25

雙帶鰺

732 mg (135.4%)

26

小黃魚(去皮)

724 mg (133.9%)

27

姬魚

720 mg (133.1%)

28

小黃魚(含皮)

719 mg (133.0%)

29

血斑異大眼鯛

711 mg (131.5%)

30

台灣鯛魚片(水煮)

711 mg (131.5%)

31

旗魚腹肉

705 mg (130.4%)

32

鯔魚卵

697 mg (128.9%)

33

金線魚

688 mg (127.2%)

34

花腹鯖

687 mg (127.0%)

35

日本銀帶鯡(加工)

686 mg (126.8%)

36

大眼金梭魚

683 mg (126.3%)

37

黃姑魚

682 mg (126.1%)

38

鱷形叉尾鶴鱵

678 mg (125.4%)

39

魩仔魚平均值(加工)

677 mg (125.2%)

40

真鯛(3月)

674 mg (124.6%)

41

大目鮪

669 mg (123.7%)

42

鹹小卷

667 mg (123.3%)

43

斯氏長鰭烏魴

667 mg (123.3%)

44

藍圓鰺

664 mg (122.8%)

45

大口逆鈎鰺

662 mg (122.4%)

46

真鯛(5月)

658 mg (121.7%)

47

花尾唇指翁(翁加魚邊)

656 mg (121.3%)

48

大西洋鮭魚(台灣養殖)

654 mg (120.9%)

49

虱目魚(含皮)

652 mg (120.6%)

50

大西洋鮭魚切片(中段)

649 mg (120.0%)

51

台灣鯛魚片(烤,230℃,20分鐘)

647 mg (119.6%)

資料來源: https://sites.google.com/site/nutrientranking/protein/essential-amino-acid/met




 MR:限制攝取胺基酸「蛋氨酸」(methionine)




同樣地,合併放射治療及限制攝取蛋氨酸,也能抑制軟組織肉瘤的生長。因為核苷酸代謝和氧化還原平衡的破壞,會有助於抑制由蛋氨酸限制誘導的細胞增殖。蛋氨酸的飲食限制,誘導老鼠和人的快速和特異性代謝特徵,其可以在臨床環境中被誘發出來。通過飲食當中蛋氨酸的限制,破壞癌細胞的「單碳代謝」的通量主鏈,產生涉及氧化還原和核苷酸代謝的脆弱性,並且可以經由搭配針對其他癌症代謝方面的療法(放射和抗代謝作用的化學治療)來加強。因此,利用飲食方式的調整和其他標準抗癌治療方式可以達到協同加強致死癌細胞的作用

 

 

干擾癌細胞代谢 可能也會干擾免疫細胞的功能

免疫細胞在靜止狀態與啟動狀態下,其對於能量的利用,其實是具有明顯差異, 代謝啟動時, 對營養物質的吸收增加, 最終可以正常發揮免疫的反應。然而, 研究發現, 當癌細胞內精氨酸代謝關鍵酶不足時, 腫瘤微環境中的腫瘤相關的骨髓細胞可提供腫瘤細胞對精氨酸的需求。同時, T 細胞也需要消耗大量的微環境中的精氨酸來發揮功能, 增加抗腫瘤免疫反應。因此,針對抑制血清中的精氨酸代謝,不但可以殺傷癌細胞,同時也會抑制免疫細胞的功能。

 

另外, 癌細胞會大量消耗微環境中的色氨酸, 導致反應型T 細胞的凋亡。因此,針對癌細胞的氨基酸代謝,會影響抗腫瘤的免疫細胞功能, 在抗癌和維持免疫應答之間找到合適作用機轉的氨基酸代謝藥物, 需要明確瞭解各類腫瘤細胞特有的代謝途徑。

 




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