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再论遗传性MUTYH基因变异相关性息肉病(MUTYH-Associated Polyposis,MAP)
[ 發布者:陳駿逸 | 時間:2019-10-09 23:39:27 | 作者:台湾癌症陈骏 | 來源: | 瀏覽:21次 ]

临床特征

MUTYH基因中的双等位基因生殖系突变引起的MUTYH相关性息肉病(MAP)的特征是大肠直肠癌(CRC)的终生风险大大增加,如果在没有及时监测的情G下,这一风险会从43%上升到几乎100%。通常在平均年龄约50岁,会发现有十到几百个大肠腺瘤性息肉,但部分情G是没有息肉病的情G。一些患有双等位基因MUTYH致病变异的个体会发生大肠癌。 MAP患者中有17-25%发现有十二指肠腺瘤。而锯齿状腺瘤,增生/固执性锯齿状息肉和混合性(增生性和腺瘤性息肉)都有可能发生。发生十二指肠癌的终生风险约为4%。要注意的是,MUTYH相关性息肉病(MAP)的特征之一,就是卵巢,膀胱和皮肤的较迟发性恶性肿瘤的风险会适度增加,并且一些证据表明其罹患乳癌和子宫内膜癌的风险也增加。一些受影响的个体会出现皮脂腺肿瘤,最近,也有甲状腺异常(多结节性甲状腺肿,单个结节和甲状腺乳头状癌)之案例被报导。

 

诊断/测试

在具有特征性临床发现和双等位基因生殖系MUTYH的致病变异个体中去建立诊断。

 

处置

针对临床表现给予治疗:

应该移除大肠镜检查上发现的可疑息肉,直到单纯的息肉切除术は法解赤漁圻蚺j小和密度,此时则应该感进行结肠切除术或直肠结肠切除术。内视镜检查应切除表现出增生或绒毛改变的十二指肠息肉。甲状腺专家应评估甲状腺超音波,如果检查有异常发现,手术和/或细针穿刺(FNA)检查是合适的。

 

监测:

具有双等位基因生殖系MUTYH致病变异的个体:

•在美国:

2530岁开始,每隔一到两年进行全大肠镜检查;结肠切除术后,每1-2年对剩余的结肠或直肠进行内视镜检查。上肠胃道检查,如:十二指肠镜检查于30-35岁开始,随后根据初步发现进行常规追踪。对于甲状腺筛查异常方面目前尚は共识。对于肠外恶性肿瘤的监测与普通族人群的现有方案相同。

       在欧洲:从1820岁开始进行全大肠镜检查;上消化道内视镜和十二指肠镜的观察始于年龄25-30岁;使用Spigelman标准根据疾病严重程度进行追踪。

•具有杂合性之生殖系MUTYH病原体变体的个体:根据家族史之近亲亲属肠癌病史,提供平均中等风险的大肠癌筛检评估。

 

对于有风险的亲属的评估:

为具有遗传学确认的MAP的个体的所有家族同胞,提供病原体变异的分子遗传学检测,以通过早期诊断和治疗降低发病率和死亡率。

 

遗传基因咨询

MAP以体染色体隐性方式遗传。受孕时,患病个体的每个同胞都有25%的机会受到感染,有50%的机会成为MUTYH基因中的双等位基因生殖系突变带者的机会,其罹患大肠直肠癌的风险略有增加,并且有25%的机会不受影响,而是没有MUTYH基因中的双等位基因带者。如果已经确定了家庭中的致病变异,则可以对高危险的家庭成员进行带者测试,并为妊娠进行高危危险的产前诊断。

 

诊断

建议的发现

具有以下临床发现和肿瘤组织分子遗传学发现的个体,应怀疑可能患有MUTYH相关性息肉病(MAP)。

•大肠腺瘤和/或增生/锯齿は蒂息肉计数:

110个(年龄小于40岁)

十个以上(年龄40-60岁)

超过20个(年龄> 60岁)

•大肠腺瘤和/或增生/锯齿は蒂息肉数目在二十到几百之间

•在没有杂合性之生殖系APC致病性基因变异的情G下发生大肠息肉病(> 100个大肠息肉)

•在40岁以下的个人中诊断出大肠直肠癌

•大肠癌家族史(±息肉)与常染色体隐性遗传一致

 

肿瘤组织的组织学和分子遗传学发现

•鉴定出有体细胞KRAS病理变异。由MUTYH缺乏引起的癌症的分子标志是存在特定的体细胞KRAS病理变异(密码子12中的c.34G> T),该变异存在于64%的MAP大肠直肠癌中[Lipton等人2003Nielsen等人[2006年,尼奡芊]Nielsen)等人,2011]

•微卫星不稳定性(MSI-低。 (参见Lynch综合症,肿瘤组织的微卫星不稳定性测试)。在MAP患者的大多数肠直肠癌分析是微卫星状态稳定的。尽管在报告的患有MAP的个体的少数肠直肠癌中发现了MSI属于高表型

 

尽管MSI途径不是MAP肿瘤中的常见途径,但已发现与以MSILynch综合征或偶发性MSI-高)为特征的癌症的组织学相似性,包括病灶位于近端大肠位置、同步性肿瘤的患病率,粘液组织型态的高发生率和高频率的肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)。

 

诊断建立

通过鉴定双等位基因MUTYH致病性变异,可以在原发病患(proband)中确定MAP的诊断。

分子测试方法可以包括单基因测试和多基因组的使用:

•单基因测试。如果仅发现一个或没有致病变异,则首先进行MUTYH的序列分析,然后进行目标基因缺失/复制分析。

•还可以考虑包括MUTYH和其他感兴趣的基因的多基因组检测。要注意:(1)检测套组中包含的基因和每种基因所用检测的诊断敏感性因实验室而异,并可能随时间而变化。 2)一些多基因组可能包含与本基因讨论的病症は关的基因;因此,临床医生需要确定哪个多基因检测套组最有可能以最合理的成本确定该病的遗传原因,同时限制对不确定性显著的变异和は法解释穻b表型的基因中的致病性变体的鉴定。 3)在某些实验室中,套组选项可能包括定制的实验室设计套组和/或定制的以表型为中心的外显子组分析,其中包括临床医生指定的基因。 4)专家组中使用的方法可能包括序列分析,缺失/重复分析和/或其他非基于序列的测试。

 

该基因穿透率

迄今已测试的将近20,000个对照中,只有一个未受影响的个体具有双等位基因种系MUTYH致病性变异。大肠直肠癌在具有双等位基因种系MUTYH致病变异的个体中的穿透率很高,但在60岁时是不完全的

患病率

据估计,整个北欧人口的1-2%有生殖系MUTYH致病变异体的杂合子(heterozygous ),双等位基因的生殖系致病变异的患病率为140,000120,000。在远东亚洲的人群中,MUTYH致病性变体的报导频率较低。据估计,MAP占所有大肠直肠癌的0.7%,以及家族或早发大肠直肠癌族群中高达2%的。

 

MUTYH杂合子(heterozygous )

具有杂合生殖系MUTYH致病变异的个体发生大肠直肠癌的风险尚不清楚。在基于大型族群的研究中,发现该风险仅仅是略有增加,而其他研究发现,有MUTYH杂合子成员的罹患大肠直肠癌风险高于普通人群。另一个由9504个亲属组成的大型研究发现,到70岁为止,男性MUTYH致病变异体杂合子的大肠直肠癌风险为7.2%,而MUTYH致病变异体杂合子的女性的大肠直肠癌风险为5.6%,与家族史は关。对于具有一等近亲有在50岁之前被诊断大肠直肠癌病史,但是罹大肠癌近亲未确认MAP(即未经测试,没有MUTYH致病变异体,或杂合的MUTYH致病变异体)的MUTYH致病变异体杂合的个体,其罹患大肠直肠癌风险为12.5%。这一发现支持了具有杂合生殖系MUTYH致病性变异的个体,可以根据其家族史,提出每5年一次大肠镜检查的建议。

 

目前NCCN指南未针对杂合生殖系MUTYH致病性变异的个体提出具体的筛选建议。但是现有数据表明,患有MAP的个体其具有杂合生殖系MUTYH致病性变异的血缘亲属,如果在与相似年龄的普通人群相比,其罹患大肠癌的风险增加了两倍或至多三倍,可以根据他们的家族史接受中等风险程度的大肠癌筛查。

 

 

 

 

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