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免疫组合疗法 肝癌治疗新选项
[ 發布者:陳駿逸 | 時間:2019-07-30 22:06:11 | 作者:台湾癌症陈骏 | 來源: | 瀏覽:69次 ]


免疫检查点抑制剂与抗血管新生标靶联合治疗

由于sorafenib是一种VEGF受体抑制剂,因此大多数sorafenib相关研究都集中在其抗肿瘤血管新生作用上。然而,抗血管新生作用还可能因此加剧肿瘤缺氧,增L免疫检查点分子的表达,造成免疫抑制,而这可能是sorafenib后天性抗药的关键机制。因此,将抗血管新生与免疫疗法组合可能具有抗肿瘤的协同效应。

 

Yasuda等人在皮下植入肿瘤的小鼠模型中,测试了抗VEGFR2和抗PD-1抗体的联合治疗。研究结果证实,这种联合治疗可以透过增加IFN-γTNF-α和颗粒酶B的产生水平来增L免疫反应。

 

在另一个小鼠肿瘤模型中,将sorafenib与免疫检查点抑制剂联合应用于肝癌的策略。他们发现sorafenib确实会增加肿瘤缺氧,随后诱导SDF1α的表达和骨髓源性抑制细胞(MDSCs)在肝细胞癌中的积累。 AMD3100CXCR4受体的抑制剂,当与sorafenib联合使用时,可以增L肿瘤生长的抑制作用。sorafenibAMD3100和免疫检查点抑制剂的三药物联合疗法增L了活化细胞毒杀T细胞的肿瘤内浸润,并且显著推迟了肿瘤的生长和转移。

 

Lenvatinib是一种口服多靶点抑制的标靶药,除了抑制促血管生成和致癌途径外,还可选择性抑制VEGFR1-3的激酶活性,包括FGFR1-4PDGFR-αRETKIT原癌基因。 Lenvatinib被核准作为治疗放射性碘难治性分化型甲状腺癌的单一药物,而且与everolimus并用于治疗先前的抗血管生成治疗后的晚期肾细胞癌。在REFLECT的第3期临床试验中,Lenvatinib在整体存活期部分表现出与sorafenib相比的非劣效性,lenvatinib13.6个月,sorafenib12.3个月,并且Lenvatinib在疾病控制时间和肿瘤反应率方面取得了统计学意憍M临床意慦漣齔翩C根据REFLECT研究结果,lenvatinib是晚期肝癌患者的穻b第一线治疗选择。lenvatinib作为抗血管新生药物,lenvatinib也可与肿瘤治疗中的免疫治疗结合使用也是有意慦滿C有趣的是,对于已经用过02种全身治疗系统进行过治疗的转移性透明细胞RCC,每天口服lenvatinib 20 mg,搭配每3周静脉注射pembrolizumab 200 mg21天为医疗成,也被授予第一线治疗转移性透明细胞RCC的突破性疗法。在子宫内膜癌也发现了类似的显著的抗肿瘤活性和可接受的安全性特征。

 

免疫检查点抑制剂联合抗肿瘤血管新生药物相关的成功部分,包括lenvatinibpembrolizumabatezolizumabbevacizumab ,和SHR-1210apatinibLenvatinibpembrolizumab等在肝癌试验屡见佳绩。

 

免疫检查点抑制剂联合化疗之组合疗法

肝癌由于其异质性和多种因素,常规全身化学疗法对其通常は用武之地。然而化疗方案FOLFOX4改善肝癌存活率,特别是在亚洲患者中。除了对癌细胞的直接细胞毒性作用与其他传统化学治疗剂类似,其中之一的化疗oxalplatin可以诱导免疫原性细胞死亡并因此激活抗肿瘤免疫反应。目前认为可能的机制包括树突细胞活化和共刺激分子的表达,增L的CD8阳性(CD8 +T细胞的交叉敏化,促进抗肿瘤CD4阳性T细胞表型,下调MDSC和调节T 细胞的免疫抑制活性,通过裂解受体或途径促进肿瘤细胞死亡,增加血清炎性细胞因子和肿瘤微环境中的促炎变化。

 

这些发现为免疫检查点抑制剂联合化疗之组合疗法提供了理论基础,特别是在亚太地区。 Ipilimumabnivolumab已经在几项试验中与化疗(卡铂与太平洋紫杉醇)联合疗法进行了探讨,但是免疫检查点抑制剂是否可以与化疗oxalplatin搭配在肝癌的效应仍有待探索。在中国已经有晚期肝癌患者中开展了SHR-1210搭配FOLFOX4的第二期临床试验正在进行(ClinicalTrials.gov identifierNCT03092895)。

 

 

免疫检查点抑制剂与mTOR联合抑制剂之组合疗法

肝癌细胞株和临床组织通常含有高度表达PD-1的癌症亚群,并且没有免疫环境的情G下,PD-1过度表达会增L肿瘤生长。将mTOR抑制剂与抗PD-1免疫疗法组合,比单独的任一种药剂能造成更持久和协同的肿瘤消退。因此,免疫检查点抑制剂与mTOR联合抑制剂之组合疗法可导致癌症患者的抗肿瘤效力增加。

 

 

多重免疫检查点抑制剂之组合疗法

同时阻断PD-1CTLA-4信号是实体肿瘤中另一种令人印象深刻的免疫治疗策略,可能比单一疗法的效果更L。该策略的优点已经在恶性黑素瘤中得到证实。

 

基于如果在肿瘤微环境中不存在CD8 + T细胞,阻断PD-1 / PD-L1途径不能有效的基本原理,与CTLA-4阻断的组合可能增加活化的CD8 + T细胞的数量。实际上,这种多重免疫检查点抑制剂之组合疗法已经用于治疗肝癌,比较nivolumabipilimumab及其组合的不同剂量和间隔的试验,更让疾病控制时间进2年。另外,durvalumabtremelimumab多重免疫检查点抑制剂之组合疗法,也正在肝癌探讨。

 

 

 

 

陈骏逸医师目前服务于台湾,恭蘉顴g中医与西医临床治疗医师,茼部击退癌疲惫 医师该告诉你的癌后养生术”(康健出版),专职中西医结合癌症治疗与癌友关怀之公益活动,同时热心致力于正确癌症照护信息之推な与传递,其所创建之台中市全方位癌症关怀协会http://www.cancerinfotw.org ,乃是专业照护人员、社会贤达贡Y所学,所建构的癌症诊疗与照护信息平台。

 

 

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