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肝癌免疫標靶治療新進展
[ 發布者:陳駿逸 | 時間:2019-10-29 13:54:17 | 作者:癌症治療陳駿逸醫師 | 來源: | 瀏覽:101次 ]

肝癌的治療方法取決於肝癌臨床分期和肝功能,包括手術療法(肝移植,切除和消融)和非手術療法,這些療法可能是針對肝臟的(經皮乙醇注射,射頻消融,經動脈栓塞,體外放射線療法)或全身療法

 

由於中晚期肝癌患者通常合併有肝硬化,因此肝臟與體能功能狀態差,導致化療療效低下,因此肝癌並未常規使用細胞毒性化療。直到2008年,尚無有效的全身治療可用於晚期肝細胞癌。 與安慰劑相比,sorafenib是第一款在晚期肝細胞癌患者中顯示出總體生存期有改善的藥物,並且被美國食品藥品監督管理局(FDA)批准為晚期肝癌的一線治療藥物。自從2008年以來,靶向藥物sorafenib一直是唯一被核准可以用於治療肝細胞癌的全身療法。 根據兩項隨機性、安慰劑對照性臨床試驗的結果,sorafenib在體能狀態良好且肝功能屬於Child-Pugh A的患者,其治療緩解率為2%(根據RECIST標準),增加生存時間約2-3個月。 迄今為止,尚無得到驗證之可預測的生物標誌物,sorafenib未能改善早期肝癌患者的治療,包括手術切除,射頻消融和經動脈化學栓塞之結果。

 

lenvatinib是一項口服活性新型酪氨酸激酶抑制劑,具有多種靶點,包括VEGFR1-3FGFR1-4PDGFRαRETKIT。第2期臨床試驗顯示,在曾接受sorafenib治療的46例晚期肝細胞癌患者中,疾病控制時間為7.4個月,其中有37%患者的腫瘤獲得了緩解,中位總體生存期為18.7個月。鑑於這些結果,進行了第三期試驗,即REFLECT研究,探討第一線分別使用lenvatinibsorafenib,並進行了比較;有954名患者按11隨機分配,每日一次接受lenvatinib(按照體重給予8 mg12 mg),或sorafenib 400 mg每天兩次。這項研究達到了其主要終點,顯示lenvatinibsorafenib相比,其總體生存率不亞於sorafeniblenvatinib的中位總體生存期為13.6個月,sorafenib組為12.3個月(危險比[HR] 0.92)。 而Lenvatinib對於研究之次要終點似乎更勝sorafenib一籌,包括中位無疾病惡化生存期(HR 0.66,),疾病惡化時間(HR0.63),以及根據修改後的RECIST標準得出的總體反應率,lenvatinibsorafenib分別為24.1%與9.2%。

 

lenvatinib的第3級或更嚴重的與治療相關的不良事件的發生率為57%,高於sorafenib49%,儘管藥物因副作用減量的比率相似,lenvatinibsorafenib分別為37vs 38%。接受lenvatinib治療的患者發生34級高血壓的發生率較高(lenvatinibsorafenib分別為23%比14%),而接受lenvatinibsorafenib分別為治療的患者發生34級的手掌足紅斑感覺異常的發生率較高(lenvatinibsorafenib分別為3vs 11%)。 儘管該試驗達到了主要結果,但lenvatinib比當前照護標準-即第一線sorafenib的治療而言,仍未顯示出更高的生存獲益,而lenvatinib的毒性和成本效益等其他因素將決定其在晚期肝細胞癌未來治療中的作用。

 

在二線研究RESORCE的發現,regorafenib的中位總體生存期為10.6個月,而安慰劑只有7.8個月(HR 0.63)。 RESORCE試驗的設計與早先的肝癌二線試驗有所不同,該試驗要求患者在過去sorafenib治療的28天之療程,至少有20天必須耐受至少400 mg /天的sorafenib。鑑於sorafenibregorafenib具有相似的分子結構和激酶抑制譜,該標準具有良好的依據,值得注意的是,儘管採用這種方法,但regorafenib的患者中只有不到一半的患者接受了每日160 mg的全劑量、而沒有減少劑量。此外,資格標準明確選擇了一個前景較好的次族群,隨後的分析表明,第二線使用安慰劑組患者的中位存活期自sorafenib開始起為19個月。對於接受接序療法(第二線治療改用regorafenib)的參與者的總生存期是自sorafenib開始起為為26個月。在這sorafenib 耐受且肝功能屬於Child-Pugh A、體能狀態尚可的高度選擇族群人,regorafenib是一個不錯的二線選擇。

 

最近,CELESTIAL試驗的結果也已經公佈。該隨機試驗評估了先前接受過sorafenib的患者,改用cabozantinib,但不僅限於對sorafenib耐受的患者,也不限於二線治療。 該試驗也達到了其研究之主要終點,cabozantinib與安慰劑相比,cabozantinib治療之總體生存時間較為延長(HR: 0.76。 在於僅只有接受一線sorafenib治療的509名患者亞組中,cabozantinib治療之中位總體生存時間為11.3個月,而安慰劑組則只有7.2個月。

 

免疫療法用於肝癌的數據也正在浮現,隨著一項關於nivolumab治療晚期肝細胞癌患者的大型之第1/2期試驗的成果發表。最初的48名患者的劑量遞增群中,確定了nivolumab標準劑量的安全性,即每2週注射3 mg / kg,而RECIST評估標準指出,於劑量擴展群中的214例患者的產生了令人鼓舞的療效數據,nivolumab治療之總體緩解率為20%,而B型或C型肝炎感染者與非B型或C型肝炎感染者相關的肝癌患者之間的反應率並沒有明顯差異。另外,沒有證據表明使用PD-L1 IHC 28-8 pharmDx PD-L1指標表達的測量可以提供了預測nivolumab治療是否有反應,是值得信賴的方法。 PD-L1閾值設定為1%時,表達水平低於1%的肝癌患者,其nivolumab治療的反應率為19%,表達水平低於1%的患者之返應率為26%。該研究的最新資料包括生存數據顯示,先前曾經接受一線sorafenib治療治療的患者,其中位總體生存期為15.8個月,而五項隨機性之關於二線試驗的總體生存歷史數據顯示,二線使用安慰劑者的中位總體生存期是在7.3個月至10個月之間,這種情況下,二線使用nivolumab治療的結果,看來是非常有希望。目前迫切需要一個更完整的臨床試驗的結果,而CheckMate 459試驗也隨之應運而生,分別將sorafenibnivolumab當作為第一線療法且進行比較。

 

令人沮喪的是在sorafenib稱霸肝癌第一線療法的9年之後,才出現了新的藥物lenvatinibnivolumabcabozantinibregorafenib,這些藥物將改變目前臨床事務,並改善晚期肝細胞癌患者的預後。儘管這些藥物無疑會帶來肝癌治療的更多機會,但仍有許多問題需要解決。隨著越來越多的藥物被批准用於肝細胞癌,最緊迫的挑戰將是如何選擇最佳的一線和二線藥物。需要更大的努力來定義預測性生物標記並開發基於證據的治療順序。最後,隨著全身治療的結果改善,如何搭配局部治療,除了探索組合以外,我們還需要考慮比較試驗。

 

 

 

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