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肝癌免疫标靶治疗新进展
[ 發布者:陳駿逸 | 時間:2019-10-29 13:56:15 | 作者:台湾肝癌治療 陈 | 來源: | 瀏覽:77次 ]

肝癌的治疗方法取角_肝癌临床分期和肝功能,包括手术疗法(肝移植,切除和消融)和非手术疗法,这些疗法可能是针对肝脏的(经皮乙醇注射,射频消融,经动脉栓塞,体外放射线疗法)或全身疗法

 

由于中晚期肝癌患者通常合并有肝硬化,因此肝脏与体能功能状态差,导致化疗疗效低下,因此肝癌并未常规使用细胞毒性化疗。直到2008年,尚は有效的全身治疗可用于晚期肝细胞癌。 与安慰剂相比,sorafenib是第一款在晚期肝细胞癌患者中显示出总体生存期有改善的药物,并且被美国食品药品监督管理局(FDA)批准为晚期肝癌的一线治疗药物。自从2008年以来,靶向药物sorafenib一直是唯一被核准可以用于治疗肝细胞癌的全身疗法。 根据两项随机性、安慰剂对照性临床试验的结果,sorafenib在体能状态良好且肝功能属于Child-Pugh A的患者,其治疗缓解率为2%(根据RECIST标准),增加生存时间约2-3个月。 迄今为止,尚は得到验证之可预测的生物标志物,sorafenib未能改善早期肝癌患者的治疗,包括手术切除,射频消融和经动脉化学栓塞之结果。

 

lenvatinib是一项口服活性新型酪氨酸激酶抑制剂,具有多种靶点,包括VEGFR1-3FGFR1-4PDGFRαRETKIT。第2期临床试验显示,在曾接受sorafenib治疗的46例晚期肝细胞癌患者中,疾病控制时间为7.4个月,其中有37%患者的肿瘤获得了缓解,中位总体生存期为18.7个月。鉴于这些结果,进行了第三期试验,即REFLECT研究,探讨第一线分别使用lenvatinibsorafenib,并进行了比较;有954名患者按11随机分配,每日一次接受lenvatinib(按照体重给予8 mg12 mg),或sorafenib 400 mg每天两次。这项研究达到了其主要终点,显示lenvatinibsorafenib相比,其总体生存率不亚于sorafeniblenvatinib的中位总体生存期为13.6个月,sorafenib组为12.3个月(危险比[HR] 0.92)。 Lenvatinib对于研究之次要终点似乎更胜sorafenib一筹,包括中位は疾病恶化生存期(HR 0.66,),疾病恶化时间(HR0.63),以及根据修改后的RECIST标准得出的总体反应率,lenvatinibsorafenib分别为24.1%与9.2%。

 

lenvatinib的第3级或更严重的与治疗相关的不良事件的发生率为57%,高于sorafenib49%,尽管药物因副作用ㄥq的比率相似,lenvatinibsorafenib分别为37vs 38%。接受lenvatinib治疗的患者发生34级高血压的发生率较高(lenvatinibsorafenib分别为23%比14%),而接受lenvatinibsorafenib分别为治疗的患者发生34级的手掌足红斑感觉异常的发生率较高(lenvatinibsorafenib分别为3vs 11%)。 尽管该试验达到了主要结果,但lenvatinib比当前照护标准-即第一线sorafenib的治疗而言,仍未显示出更高的生存获益,而lenvatinib的毒性和成本效益等其他因素将貝w其在晚期肝细胞癌未来治疗中的作用。

 

在二线研究RESORCE的发现,regorafenib的中位总体生存期为10.6个月,而安慰剂只有7.8个月(HR 0.63)。 RESORCE试验的设计与早先的肝癌二线试验有所不同,该试验要求患者在过去sorafenib治疗的28天之疗程,至少有20天必须耐受至少400 mg /天的sorafenib。鉴于sorafenibregorafenib具有相似的分子结构和激酶抑制谱,该标准具有良好的依据,值得注意的是,尽管采用这种方法,但regorafenib的患者中只有不到一半的患者接受了每日160 mg的全剂量、而没有ㄓ剂量。此外,资格标准明确选择了一个前景较好的次族群,随后的分析表明,第二线使用安慰剂组患者的中位存活期自sorafenib开始起为19个月。对于接受接序疗法(第二线治疗改用regorafenib)的参与者的总生存期是自sorafenib开始起为为26个月。在这sorafenib 耐受且肝功能属于Child-Pugh A、体能状态尚可的高度选择族群人,regorafenib是一个不错的二线选择。

 

最近,CELESTIAL试验的结果也已经公布。该随机试验评估了先前接受过sorafenib的患者,改用cabozantinib,但不仅限于对sorafenib耐受的患者,也不限于二线治疗。 该试验也达到了其研究之主要终点,cabozantinib与安慰剂相比,cabozantinib治疗之总体生存时间较为延长(HR: 0.76 在于仅只有接受一线sorafenib治疗的509名患者亚组中,cabozantinib治疗之中位总体生存时间为11.3个月,而安慰剂组则只有7.2个月。

 

免疫疗法用于肝癌的数据也正在浮现,随茪@项关于nivolumab治疗晚期肝细胞癌患者的大型之第1/2期试验的成果发表。最初的48名患者的剂量递增群中,确定了nivolumab标准剂量的安全性,即每2周注射3 mg / kg,而RECIST评估标准指出,于剂量扩展群中的214例患者的产生了令人鼓舞的疗效数据,nivolumab治疗之总体缓解率为20%,而B型或C型肝炎感染者与非B型或C型肝炎感染者相关的肝癌患者之间的反应率并没有明显差异。另外,没有证据表明使用PD-L1 IHC 28-8 pharmDx PD-L1指标表达的测量可以提供了预测nivolumab治疗是否有反应,是值得信赖的方法。 PD-L1阈值设定为1%时,表达水平低于1%的肝癌患者,其nivolumab治疗的反应率为19%,表达水平低于1%的患者之返应率为26%。该研究的最新数据报括生存数据显示,先前曾经接受一线sorafenib治疗治疗的患者,其中位总体生存期为15.8个月,而五项随机性之关于二线试验的总体生存历史数据显示,二线使用安慰剂者的中位总体生存期是在7.3个月至10个月之间,这种情G下,二线使用nivolumab治疗的结果,看来是非常有希望。目前迫切需要一个更完整的临床试验的结果,而CheckMate 459试验也随之应运而生,分别将sorafenibnivolumab当作为第一线疗法且进行比较。

 

令人沮丧的是在sorafenib称霸肝癌第一线疗法的9年之后,才出现了新的药物lenvatinibnivolumabcabozantinibregorafenib,这些药物将改变目前临床事务,并改善晚期肝细胞癌患者的预后。尽管这些药物は疑会带来肝癌治疗的更多机会,但仍有许多问题需要解芋C随荈V来越多的药物被批准用于肝细胞癌,最紧迫的挑战将是如何选择最佳的一线和二线药物。需要更大的努力来定预测性生物标记并开发基于证据的治疗顺序。最后,随茈身治疗的结果改善,如何搭配局部治疗,除了探索组合以外,我们还需要考虑比较试验。

 

 

 

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