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免疫療法會改變肝細胞癌治療的規則嗎?
[ 發布者:陳駿逸 | 時間:2019-11-04 23:37:03 | 作者:癌症治療陳駿逸醫師 | 來源:http://www.cancerinfotw.org/index.php/knowledge/2015-09-13-14-39-32/1668-2019-11-04-15-40-12 | 瀏覽:10次 ]

肝癌是全球第五大最常見的癌症,也是第二大最常見的癌症相關死亡原因,每年有854,000例新病例和810,000例死亡,佔所有癌症的7%。 肝細胞癌約佔原發性肝癌的90%,是全球主要的健康問題。 在所有人群中,隨著年齡的增長,肝癌的發生率逐漸增加,在70歲時達到頂峰值。肝癌好發於男性,男女之比估計為22.51

 

肝癌的發生模式顯示出嚴重的地域失衡,東亞(在中國發生的病例超過50%)和撒哈拉以南非洲的發病率最高,總共佔所有病例的85%。 在歐洲,除南歐以外,該地區的發病率較低,其中男性的發病率(每10萬人的年齡標準化發病率為10.5)明顯更高。

 

在全球,肝癌的發病率一直在增加。在1990年至2015年之間,新診斷的在全病例增加了75%,這主要是由於年齡結構和人口增長所致。在許多高人口統計學指標的國家,例如美國,加拿大,澳大利亞,新西蘭和大多數歐洲國家,年齡標準化的發病率有所增加;相反,一些發病率較高的國家,例如中國和撒哈拉以南非洲東部,下降了20%以上。

 

根據對美國癌症發病率和死亡人數的預測,到2030年,肝癌致死將成為與癌症有關的死亡的第三大主要原因,超越乳癌,結腸直腸癌和前列腺癌。相反,日本在第二次世界大戰後,首次發現與HCV有關的肝癌,於1990年以來首次注意到肝癌發病率下降。最後,流行國家的嬰兒HBV疫苗普及接種對發生率有所影響;而台灣兒童和年輕人的B型肝炎疫苗的處置,讓HBV相關的肝癌發生率大幅下降。

 

在全世界的肝癌患者,大約54%的病例可歸因於HBV感染(影響全球4億人),而31%的病例可歸因於HCV感染(影響1.7億人),而約15%與其他原因有關。

 

總體而言,三分之一的肝硬化患者在其一生中會發展成肝癌。長期追蹤的研究發現,每年約有1-8%的肝硬化患者會發展成(例如HBV感染的肝硬化患者中有2 HCV感染的肝硬化患者中為38%)。

 

幾項研究已將HBV相關因素確定慢性B型肝炎患者發成展肝癌的關鍵預測指標。B型肝炎病毒e抗原血清陽性、高病毒負荷量和基因C型是肝癌發生的獨立預測因子。另外,B型肝炎病毒負荷量與發展為肝硬化的風險有相關。同樣,最近的薈萃分析聲稱,HCV基因型1b或基因型3的患者發生肝癌的風險增加。

 

飲食中黃曲霉毒素B1的暴露是非洲和亞洲部分地區肝癌發展的重要輔助因素。黃曲霉毒素B1暴露主要來自熱帶和亞熱帶地區主食的真菌污染。流行病學和分子研究表明,黃曲霉毒素B1暴露,導致TP53突變(第249位密碼子)與肝癌發生率之間存在密切相關,特別是在HBV感染者中。

 

對於酒精性肝硬化患者,包括法國和西班牙在內的世界上大多數地區(北歐除外)都有發生肝癌的風險增加的報告。關於其他危險因素,血色素沉著病患者中多達45%會發生肝癌,幾乎僅在疾病的第三階段(肝硬化)。在患有急性肝卟膳g和皮膚卟卟膳g的患者中,肝癌更為常見,並且與α-1抗胰蛋白酶缺乏有關,通常會出現肝硬化併發症。

 

回顧性調查顯示,越來越多的證據表明與代謝症候群、糖尿病和肥胖有關的NAFLD(非酒精性脂肪肝病)患者的肝癌發生率會增加。此外,對於那些慢性病毒性肝炎患者,代謝症候群具有附加的危險作用。總體而言,NAFLD正在成為發達地區肝癌發生的重要原因,據估計,在美國,由於代謝症候群和NAFLD的高流行,可能會發展出500,000900,000例肝癌發生新病例。在NAFLD中,報告的肝癌發生率非常不同,範圍從0.25%到7.6%。此外,一定比例的患者中,肝癌是在非肝硬化的肝中發展。 NAFLD可能與酒精相關的肝病重疊,未來的流行病學研究應解決合併症這一方面的相關性。

 

傳統上,吸煙與肝癌發生之間存在聯繫的流行病學證據相互矛盾,但最近的證據支持吸煙是重要的輔助因素。 HIV感染患者中發生肝癌的發生率比普通人群中的對照組高,HIV似乎是一個附加的輔助因素,從而增加了慢性病毒性肝炎患者肝癌發生的風險。

 

 

細胞激素誘導細胞(Cytokine-induced cells)在晚期肝癌的免疫細胞療法領域內顯示出令人鼓舞的結果。細胞激素誘導的殺手細胞(CIK)的隨機性臨床試驗,證明了先前接受過手術切除或經皮消融療法的肝癌患者,CIK治療帶來生存上的獲益。總體而言,這些研究數據表明,對於早期肝癌患者,CIK治療似乎比晚期肝癌更有效,而且,由於大多數CIK治療肝癌的臨床試驗都是在亞洲進行的,因此需要在不同的患者族群中進行臨床試驗驗證。

 

Duffy等人最近的試點研究。聯合消融(RFA,冷凍消融或TACE)和CTLA-4免疫療法tremelimumab的結果,75%患者為巴塞羅那臨床肝癌C期;令人感到有興趣,在6個月時的無病情惡化之生存率為57.1%,在12個月時為33.1%,中位總生存期為12.3個月。切片化驗顯示臨床表現改善的患者之CD8 + T細胞有增加。這幫助了探索使用局部區域療法和免疫檢查點抑制劑的組合療法方面,這項研究向前邁出了有意義的一步。

 

標靶藥物sorafenib是一種抗血管生成的多靶點酪氨酸激酶抑制劑,是目前晚期肝癌患者的標準治療方法,但其帶給病患的生存獲益有限。在最近的研究中已經觀察到sorafenib具有免疫的調節作用,例如,具有阻斷Treg功能的效應增加T細胞的活化,以及恢復樹突細胞的分化等。 Chen等人發現sorafenib誘導的缺氧,會使得PD-L1表達和Tregs的上調,進而促進了免疫抑制的作用。在小鼠模型中,源於基質細胞的1α(SDF1α)也參與了免疫抑制細胞的募集,這種現象的逆轉是通過抑制SDF1α受體(CXC受體4型)而實現的,從而改善了結局。更有趣的是,將PD-L1抗體添加到該組合,會額外出誘導細胞毒性CD8 + T細胞反應時,觀察到更高的抗腫瘤活性。

 

肝癌是全世界常見的惡性腫瘤,由於當前的標準療法於很大程度上令人不能滿意,因此肝癌仍然是一個嚴重的全球性健康問題。腫瘤復發和新生的癌變是想要改善肝癌預後的主要障礙。此外,肝癌的發病機制和生物學行為的異質性,會導致新型的全身性藥物無法進一步提高sorafenib目前達到的療效。而免疫療法已成為治療各種惡性腫瘤的焦點,可以減少現有的腫瘤負擔以及有效預防新癌症的發展。

 

此外,常規的標準療法同時也具有免疫調節潛力,諸如癌症疫苗當與免疫檢查點抑制劑之類的免疫療法相結合使用時,在邏輯上預期可以相加和或協同作用來增強抗癌免疫力。儘管有必要進行進一步的研究,但最近的臨床研究,由於免疫檢查點抑制劑之類的免疫療法具有相當程度之可接受的安全性,支持了這一思維。考慮到是否於現有存在基於免疫的治療,如何確定最佳的免疫治療患者人群仍然存在疑問。

 

肝癌是具有明顯特色的腫瘤生物學亞類。另外,對免疫療法反應的差異可能是由多種宿主或腫瘤因素引起的,例如病因或腫瘤微環境的檢查點分子或免疫效應物的濃度,還需要進一步研究潛在的生物標誌物。希望正在進行的和即將進行的研究,能夠回答有無常規療法的免疫療法的各種組合的結果,以期為這種致命疾病的患者開發安全有效的療法。

 

 

 



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