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关于肝癌疫苗和溶瘤病毒的免疫疗法
[ 發布者:陳駿逸 | 時間:2019-11-04 23:48:11 | 作者:台湾癌症陈骏 | 來源:http://www.cancerinfotw.org/index.php/knowledge/2015-09-30-11-48-35/1670-2019-11-04-15-47-25 | 瀏覽:12次 ]

随鉴定出越来越多的肿瘤相关抗原(TAA),目前已经研开发出了针对肝癌之肿瘤相关抗原的疫苗。许多肿瘤抗原,例如人类甲胎蛋白(AFP),GPC-3和端粒酶逆转录酶(hTERT)等,已被确定可以做为肝癌疫苗的免疫治疗靶标。

 

关于肿瘤相关抗原的疫苗,早期的临床试验是充满了成功与失败的混杂历史。首次完成的肝癌 AFP疫苗临床试验,仅检测到有短暂的免疫反应,部分原因是使用的抗原数量有限或CD4 +辅助T细胞的支持不足。具有hTERT衍生肽(GV1001)的单一16个氨基酸序列的疫苗,可结合多个IIHLA分子,则几乎没有临床活性,也没有检测到绝对的抗原特异性Cytotoxic T lymphocytes 反应。另一方面, GPC-3为基底的疫苗的部分临床数据表明,该疫苗可以诱导出可测量的抗肿瘤反应,并且可以延长肝癌患者的整体存活时间。

 

除了上述之经典的肿瘤相关抗原以外,另一个有吸引力的靶标是癌症-睾丸抗原(cancer-testis antigensCTA),由于其表达仅限于多种肿瘤和正常组织中,它们被认为是肝癌免疫疗法的新型作用目标。 NY-ESO-1,也称为CTAG1,是最具免疫抗原性的CTA之一。先前的许多研究报导,NY-ESO-1在许多类型的实体瘤中有高度表达,目前正在开发许多针对NY-ESO-1的疫苗策略。体外研究表明,NY-ESO-1的表达与肿瘤预后的不良有关,而负载有NY-ESO-1肽的树突细胞,可以刺激针对肝癌细胞的特异性T细胞的反应。这意味NY-ESO-1是有秅O成为针对肝癌免疫治疗的有价值的作用点。临床上,针对有NYESO-1表达的实体癌症(包括肝癌)的疫苗正在开发中。

 

而溶瘤病毒(OVs)在肿瘤细胞中可以选择性复制,破坏肿瘤细胞,然后将病毒传播到肿瘤组织内,但狺会损害正常细胞。该特性让溶瘤病毒有望成为癌症免疫治疗的有效平台。临床前和临床研究发现带有免疫调节转基因的天然和转基因病毒表现不俗,它们不仅通过免疫抗原性介导的细胞死亡(ICD)和发炎症反应,于原位置诱导出有效的抗肿瘤免疫力,而且还可以作为改善癌症治疗的基因载体。

 

至于用于肝癌免疫疗法中的溶瘤病毒,于先前的体外和异种移植小鼠模型研究发现,多种治疗基因重组溶瘤腺相关病毒(adeno-associated virusesAAV)可以对肝癌细胞发挥L的细胞毒杀作用。表达IFN-βZD55-IFN-β的肿瘤选择性复制的腺病毒会有一定水平的IFN-β表达,并且抗肿瘤细胞毒性比复制腺病毒ONYX-015高出100倍。另一个重组AAVs模型的应用,包含人端粒酶逆转录酶(hTERT)和肿瘤坏死因子α相关凋亡诱导配体(TRAIL)基因(AAV-hTERT-TRAIL)的AAV载体,则是针对肝癌细胞中的端粒酶活性,并表现出特定的细胞毒性和诱导凋亡,会抑制肝癌异种移植肿瘤的生长。编码粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSFAd5-D24-GMCSF的溶瘤腺病毒在同基因仓鼠模型和患者的实验中,均诱导肿瘤特异性和病毒特异性免疫。这表明溶瘤病毒介导的抗肿瘤免疫,很有可能是进一步临床测试的有希望的肝癌免疫治疗的候选治疗。

 

早期临床研究也发现溶瘤性痘病毒JX-594(也称为PexaVec)在肝癌和其他实体瘤的治疗,显示出L大的病毒复制依赖的溶瘤作用,而且具有耐受良好的特性及抗血管作用和抗肿瘤免疫力。另一项在晚期肝癌的随机试验,也证实了溶瘤和免疫疗法于肝癌患者的作用机制,肿瘤反应和与剂量多寡相关的生存率,亦即高剂量JX-594会有较长的存活时间。

 

溶瘤病毒可能也是一种有效的癌症治疗剂,有机会因此扩大肝癌免疫治疗的选择。重要的是,必须针对其临床用途更优化溶瘤病毒的给药方案,在这方面,还需要进一步临床试验的结果去左证。

 

 

 

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延伸阅读:

 

 

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