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肝细胞癌的全身疗法
[ 發布者:陳駿逸 | 時間:2019-11-04 23:54:48 | 作者:台湾癌症陈骏 | 來源:http://www.cancerinfotw.org/index.php/knowledge/2015-09-30-11-48-35/1672-2019-11-04-15-54-31 | 瀏覽:19次 ]

对于患有晚期肝细胞癌(BCLC C期)或患有中期肝细胞癌(BCLC B期)并且经动脉治疗后病情恶化的患者,建议使用全身性疗法。在关键的sorafenib肝细胞癌评估随机方案(SHARP)试验中,生存期从安慰剂治疗的中位7.9个月增加到10.7个月。sorafenib药物的安全性和适度疗效已在亚太地区的患者中得到验证。sorafenib是美国食品药品监督管理局(FDA)批准的首个用于治疗肝细胞癌的全身性药物,并且是肝癌一线治疗的标准治疗方法。随后在3期临床试验中测试的大多数药物和其他治疗方法,均未能提高或平行于sorafenib作为一线治疗的疗效。与安慰剂相比,许多二线治疗的尝试也没有增加生存率。这些药物和治疗包括erlotinib brivanibsunitinib,linifanib everolimus、聚乙二醇化精氨酸脱亚氨酶(ADI-PEG20),SIRT,肝动脉灌注化疗、doxorubicinFOLFOX(氟尿嘧啶,亚簏[亚簏]和阿沙利铂),以及在MET过度表达的患者使用tivantinib,都表现出抗肿瘤活性不足,肝硬化时的毒性以及患者选择不适当,都是这些药物失败的原因。

 

Sorafenib2007年后仍然是肝癌一线治疗的唯一有效选择,直到另一种多激酶抑制剂lenvatinib,在一项非劣效性试验中显示出抗肿瘤活性。lenvatinib的中位生存期为13.6个月,Sorafenib12.3个月。 lenvatinib3级或4级不良事件包括高血压(23%的患者,Sorafenib组为14%),体重轻(8%对3%)以及手足掌–红斑感觉异常(3%对11%)。 Lenvatinib2018年获得FDA批准可用于治疗肝细胞癌。

 

10年来,新的有效的肝细胞癌全身疗法方面取得了实质性进展。与安慰剂相比,Regorafenib(也是多种激酶的抑制剂)将Sorafenib治疗期间肿瘤恶化展的患者,生存期从7.8个月增加到10.6个月。与安慰剂相比,Regorafenib的安全性与sorafenib相似,使死亡风险降低了37%,并成为美国FDA批准可用于二线肝癌治疗的首个药物。其他二线药物有:Cabozantinib是一种受体酪氨酸激酶的抑制剂,包括VEGFRMETAXL,与安慰剂相比,可降低死亡风险(危险比,0.76; 68%的接受Cabozantinib的患者和36%的接受安慰剂的患者发生3级或4级不良事件,主要是高血压和掌足红斑感觉异常。 Ramucirumab试验招募治疗前的甲胎蛋白水平为每毫升400 ng或更高的患者。与安慰剂相比,抗VEGF受体2抗体Ramucirumab可以改善生存率(死亡风险比为0.71),毒性属于可处置的。

 

免疫疗法对肝细胞癌的临床益处目前是极受关注的。一项使用细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4CTLA-4)抑制剂tremelimumab的小型2期试验,显示部分缓解率为17.6%。在Sorafenib治疗后疾病恶化或有不良反应让其不可耐受Sorafenib的患者中,使用程序性细胞死亡1PD-1)免疫检查点抑制剂nivolumab所进行的单组2期试验,中位生存期为15.6个月。根据实体瘤反应评估标准(RECIST),其反应率为14.3%,在55%的有反应患者中,反应持续时间超过12个月。这些数据促使美国FDA根据加速计划批准了该药。另一种PD-1抑制剂pembrolizumab2期临床试验显示相似的反应率(17%),但生存期较短(中位值为12.9个月)。在2019年初,用于第二线治疗的pembrolizumab的相关3期试验并没有显示比安慰剂更长的总生存期或は进展生存期(两个主要终点)。对免疫治疗反应的准确生物标志物,仔细选择最有可能产生反应的患者将避免其他患者不必要的毒性作用。使用PD-1配体1染色来预测对nivolumab反应的效果较差,目前正在研究其他预测因子,例如肿瘤突变负恣C

 

1期临床试验中已测试了靶向疗法与检查点抑制剂的联合治疗,包括lenvatinibpembrolizumabatezolizumabbevacizumab,缓解率分别为46%和32%。

 

 

未来展望

由于肝细胞癌引起的死亡人数的增加越来越引起人们的关注。普遍希望藉由HBV疫苗的接种,HCV感染治愈率的提高以及监测的改善,来轻肝癌的负恣C肝细胞癌是一种复杂的疾病,通常与肝硬化有关;需要在专门中心并采用多学科方法以最优质之个体化程度去影响疾病的进程。在过去的十年中,肝细胞癌的临床治疗是有所改善,尤其是对于晚期患者。其他领域仍然没有有效的干预措施,例如肝硬化患者的化学预防和手术切除或消融后的辅助治疗。随茼b3期临床试验中发现有效的全身用药的数量不断增长,目前面临的挑战在于确定全身性用药的顺序,以便在最大程度地降低毒性作用和成本的同时,最大程度地提高临床收益。早期联合疗法和使用全身药物的前景,将在不久的将来影响肝细胞癌的整体治疗计划。

 

 

 

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