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免疫療法atezolizumab和VEGF標靶bevacizumab新組合 再創肝癌治療新神話
[ 發布者:陳駿逸 | 時間:2019-11-27 00:44:19 | 作者:肝癌治療陳駿逸醫師 | 來源: | 瀏覽:174次 ]

晚期肝癌治療正面臨著極大的臨床需求,但截至201910月都未被滿足,獲得長期存活是晚期肝癌患者最迫切的期望。

 

自從sorafenib(索拉非尼,雷沙瓦)2007年獲得核准成為治療晚期肝癌第一線的標準療法以來,近10年來對於晚期肝癌的治療成績一直裹足不前,沒有重大的突破。

 

肝臟又被稱為“免疫豁免器官”,而晚近興起之免疫療法研究大多以失敗告終。因此,有必要尋求一種新的治療肝癌的方法,應該是當務之急。

 

201911ESMO亞洲醫學會議上由台大癌醫中心鄭安理院長宣佈一項目的在評估PD-L1免疫抑制劑atezolizumab VEGF標靶bevacizumab新組合療法,用於治療先前未接受過全身(系統)性治療之不可切除的肝細胞癌患者,該項3期臨床試驗IMbrave 150的研究取得雙終點陽性結果,也就是這種雙藥物聯合療法用於第一線治療,實質上延長了晚期肝癌整體存活時間(OS)與無疾病惡化存活時間(PFS)VEGF標靶聯合免疫方案取得令肝癌醫界鼓舞的結果,成為10年來首個臨床研究證實優於現有標準療法sorafenib的全新療法

 

IMbrave150是一項收錄了501名先前未接受過全身(系統)性治療之不可切除的肝細胞癌患者,所開展的全球性的第三期、多中心、開放性研究。患者按照2∶1的比例隨機分配,分別接受PD-L1免疫抑制劑atezolizumab VEGF標靶bevacizumab之聯合治療或是sorafenib治療。在每21天療程的第1天經靜脈輸注atezolizumab 1200 mg;在每21天療程的第1天經靜脈輸注給予bevacizumab,劑量為15 mg/kg。對照組是在每21天療程的第1~21天口服給予sorafenib 400 mg治療,每天2次。患者接受聯合治療或對照組治療,直至出現不可接受的毒性或研究者確定無臨床獲益為止。IMbrave150研究的共同主要終點為獨立審查機構(IRF)根據RECIST v1.1評估的OSPFS。次要療效終點包括研究者評估的(INV)和獨立審查機構(IRF)根據RECIST v1.1和肝癌 mRECISTIRF)評估,分析兩組的總體反應率(ORR)、至疾病惡化時間(TTP)和緩解持續時間(DOR)以及患者報告結果(PRO)、安全性和藥物動力學。

 

根據20191123日於新加坡公佈的研究結果顯示,PD-L1免疫抑制劑atezolizumab VEGF標靶bevacizumab之聯合治療確實在OSPFS上都達到了具有統計學意義和臨床意義的改善。PD-L1免疫抑制劑atezolizumab VEGF標靶bevacizumab之聯合治療組的中位OS於當時尚未達到可以分析階段,對照組sorafenib的中位OS13.2個月,與目前第一線標準治療sorafenib相比,免疫療法atezolizumabVEGF標靶bevacizumab新組合的全新療法可以使得患者死亡風險有意義的降低42%[風險比(HR= 0.58)。

 

同時在無疾病惡化存活時間(PFS)方面,atezolizumab聯合bevacizumab治療sorafenib治療,分別為6.8個月與4.3個月,與目前第一線標準治療sorafenib相比,免疫療法atezolizumabVEGF標靶bevacizumab新組合的全新療法可以使得患者疾病惡化風險降低41%HR=0.5995% CI0.470.76P<0.0001

 

免疫療法atezolizumabVEGF標靶bevacizumab新組合的全新療法的總體反應率(ORR)高達27%,其中完全緩解(CR)綠也有6%。此外,與目前第一線標準治療sorafenib相比,免疫療法atezolizumabVEGF標靶bevacizumab新組合的全新療法,還能夠顯著延緩患者報告生活品質發生惡化的時間,兩組分別為11.2個月與3.6個月(HR = 0.6395 CI0.46 ~ 0.85)。

 

在安全性結果方面,在接受免疫療法atezolizumabVEGF標靶bevacizumab全新療法的患者中,57%會出現3~4級的不良事件,其中36%與治療相關;接受sorafenib治療的患者中,也有55%發生了3~4級的不良事件,其中46%與治療相關。同時,組聯合療法普遍的耐受性良好,且毒副作用是可以處置妥當的,除atezolizumabbevacizumab 過去已知的單藥安全性事件外,沒有發現新的安全性問題。

 

鄭安理院長也提到:“這是11年來的第一項研究證明,與目前第一線標準治療sorafenib相比,採用免疫療法atezolizumabVEGF標靶bevacizumab全新療法作為肝癌一線治療方案,確實可以提高存活率,Atezolizumab加上bevacizumab有可能成為改變肝癌一線治療選擇的臨床實踐。

 

不可切除的肝癌目前是肝癌好發國家的主要挑戰,在沒有篩查計劃的國家與地區,由於症狀出現較晚或病情惡化,而成為無法手術切除的晚期肝癌,常常有近8成的死亡率。“儘管過去11年進行了許多研究,但是醫界仍無法找到比sorafenib更好的治療選擇。這點在截至今日為止還是令人非常沮喪,因為sorafenib的有效率不到10%,並且常會有嚴重的副作用,整體療效有限,並且存在有抗藥性的問題。雖然在sorafenib使用10年後,另一標靶藥物lenvatinib以非劣效于sorafenib療效之姿,也被納入晚期肝癌的一線治療。而IMbrave150Atezolizumab加上bevacizumab之標靶免疫聯合療法成為近10多年來首個於一線治療上,能夠提升晚期肝癌生存期的方案,堪稱肝癌治療歷史上的里程碑

 

Atezolizumab重新啟動身體對癌細胞的免疫反應,而bevacizumab不只阻止腫瘤血管新生以獲得營養和氧氣,還有助於上調宿主抵抗癌症的免疫力。這樣的絕佳拍檔組合,終於在IMbrave150研究結果顯示,與接受sorafenib治療的患者相比,接受Atezolizumab加上bevacizumab之標靶免疫聯合療法的患者的總體生存期和無惡化生存期的共同主要終點指標上,獲得統計學和臨床上都有有意義的改善,甚至有不少患者達到腫瘤完全消失,這樣的結果可以說是“令人激賞”。

 

Atezolizumab加上bevacizumab之標靶免疫聯合新療法打破了晚期肝癌一線治療當前的僵局,為包括中國、台灣在內的全球晚期肝癌患者提供免疫合併治療最有力證據。未來Atezolizumab加上bevacizumab之標靶免疫聯合新療法可能還有更多的潛力,包括早期肝癌用於術後輔助性治療、術前輔助性治療,中期肝癌搭配動脈栓塞(TACE)等等,都有待進一步的探索,期待給更多患者帶來福音。

 

 

 

 

 

 

 

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