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強強聯合 標靶Ribociclib聯合荷爾蒙治療乳癌新模式 PFS創新高33.6個月
[ 發布者:陳駿逸 | 時間:2019-10-01 11:54:49 | 作者:癌症治療陳駿逸醫師 | 來源: | 瀏覽:28次 ]

CDK4/6抑制劑ribociclib 台灣健保已開始給付

2019101日開始,台灣健保終於給付了第一個CDK4/6抑制劑ribociclib,目前給付有些條件限制,內容如下:

1.限用於與芳香環轉化酶抑制劑併用,做為停經後乳癌婦女發生遠端轉移後之第1線內分泌治療,須完全符合以下條件

(1)   荷爾蒙接受體為強陽性:ERPR >30%

(2)   HER-2 檢測為陰性。

(3)   經完整疾病評估後未出現器官轉移危急症狀 (visceral crisis)

 

2.經事前審查核准後使用,核准後每24週須檢附療效評估資料再次申請,若疾病惡化即不得再次申請,每位病人至多給付24個月為限

 

3.若為ribociclib每日最多處方3粒。

 

何謂晚期乳癌之器官轉移危急症狀 (visceral crisis)?

 

根據第四版ESO-ESMO晚期乳癌國際共識指南(ABC 4

 

器官轉移危急症狀 (visceral crisis)或稱之為內臟危象,其定義如下:

 

透過症狀和體徵,實驗室研究以及疾病的快速惡化程度各方面,界定患者處於嚴重器官功能障礙。

 

器官轉移危急症狀 (visceral crisis)不僅是有內臟轉移的存在,還包含有重要內臟器官功能受壓迫,從而導致需要更加快速且有效的治療方式去逆轉此一器官轉移危急症狀的情況,特別是因為疾病惡化之狀況,可能無法進行其他治療時候。

 

 

健保給付 源自於MONALEESA-2試驗結果

2017314日,絕對是乳癌荷爾蒙治療發展歷史的重要里程碑。因為這一天,美國藥物食品衛生管理局(FDA)核准了乳癌超級新藥ribociclib(以前稱為LEE011, 商品名為Kisqali)與芳香環酶抑制劑合併使用,可以是晚期或轉移性女性乳癌患者荷爾蒙治療的第一線治療選擇。適用於停經後荷爾蒙受體陽性、第2型人類表皮生長因子受體-2HER2)陰性的晚期或轉移性女性乳癌患者

 

著名乳癌權威Hortobagyi 所領導的3期臨床試驗MONALEESA-2,停經後荷爾蒙受體陽性、第2型人類表皮生長因子受體-2HER2)陰性的晚期或轉移性女性乳癌患者,如果第一線使用ribociclibletrozole標靶荷爾蒙合併治療與單獨荷爾蒙治療letrozole相比,標靶荷爾蒙合併治療顯示出比傳統治療方法的單獨使用letrozole,顯得具有更優越的療效和安全性。

 

 

 

MONALEESA-2臨床試驗共計收錄了668名晚期或轉移性且荷爾蒙受體陽性、HER2受體陰性之女性乳癌患者荷爾蒙治療的第一線治療,這群個案都還未接受過任何針對晚期乳癌的全身性治療。相比較于單獨使用letrozole組的中位無疾病惡化時間方面(PFS)14.7個月,而ribociclib加上芳香環酶抑制劑letrozole合併使用的中位無疾病惡化時間為25.3個月可以減少44%的疾病惡化風險降。同時,標靶荷爾蒙合併治療反應率高達53%。結果還有一項重要資訊,就是Kisqali 加上letrozole的治療方案針對所有患者的亞族群都有治療上的助益,無論疾病範圍或腫瘤位置。

 

PFS25.3個月 可以再往上衝嗎?

著名的FALCON(A Global Study to Compare the Effects of Fulvestrant and Arimidex in a Subset of Patients With Breast Cancer. )臨床試驗結果指出,未曾接受荷爾蒙治療的晚期乳癌患者,如果第一線使用fulvestrant (FASLODEX®,法洛德注射液,氟維司群,一種雌激素受體抑制劑)其治療療效要優於芳香環酶抑制劑 Anastrozole .(Arimidex® ,安美達錠,阿那曲唑)而芳香環酶抑制劑在CDK4/6抑制劑未問世前,一直是荷爾蒙受體陽性且未出現器官轉移危急症狀 (visceral crisis)之晚期乳癌患者的第一線治療Fulvestrant有一個第二期臨床試驗”FIRST”的結果告訴我們,未曾接受荷爾蒙治療的局部晚期或晚期乳腺癌患者,如果選擇fulvestrant 500mg高劑量治療,可以增加無疾病惡化存活時間以及總體存活時間。

過去在CDK4/6抑制劑未問世前,臨床上一直高度期待FALCON這個前瞻、隨機,雙盲之對照性的臨床試驗。因為這個結果指出,未曾接受荷爾蒙治療的晚期乳癌患者,第一線治療使用fulvestrant,其治療療效要優於芳香環酶抑制劑,更能夠顯著延長患者的無疾病惡化存活時間,特別是對於沒有內臟器官轉移的患者,其幫助更為顯著,此項結果可能會改變臨床的治療。

 

所以,看來芳香環酶抑制劑在CDK4/6抑制劑未問世前,一直是荷爾蒙受體陽性且未出現器官轉移危急症狀 (visceral crisis)之晚期乳癌患者的第一線治療,這個芳香環酶抑制劑的霸主角色,一直被雌激素受體抑制劑Fulvestrant所挑戰。而MONALEESA-2臨床試驗的傲人成績,絕對無法全面滿足對於荷爾蒙受體陽性且HER-2陰性之晚期乳癌患者好還要更好的期待。所以,有個想法呼之欲出。那就是MONALEESA-2臨床試驗中的CD/K標靶 ribociclib加上芳香環酶抑制劑letrozole合併使用,讓中位無疾病惡化時間延伸為25.3個月,那如果將雌激素受體抑制劑Fulvestrant取代芳香環酶抑制劑,來個嶄新的標靶荷爾蒙治療新模式,Ribociclib+fulvestrant 是否會更好呢? 著名的MONALEESA-3研究就是試圖回答這內心渴望獲得解惑的重要試驗。

 

配到標靶荷爾蒙Ribociclib+fulvestrant,共計收錄了726名荷爾蒙受體陽性且HER-2陰性之晚期乳癌患者,包括了初次治療即是晚期的患者,以及術後輔助治療結束後超過一年始復發患者,也包括了部分術後輔助治療結束後不滿一年就復發患者及第一線荷爾蒙治療失敗的患者。患者按21比例方式隨機分配到標靶荷爾蒙Ribociclib+fulvestrant治療組與單用荷爾蒙fulvestrant治療組。主要研究目標是研究者評估的無惡化存活期(PFS),次要研究終點是整體存活期(OS)、腫瘤有效反應率(ORR)、臨床益處(CBR)與安全性等。

 

標靶荷爾蒙治療新模式 延長無惡化存活期(PFS)方面

2019年的ESMO(歐洲腫瘤內科醫學會)大會上公佈MONALEESA-3研究追蹤時間39.4個月時的更新結果。與單用荷爾蒙fulvestrant治療相比,標靶荷爾蒙Ribociclib+fulvestrant治療組的中位無惡化存活期顯著延長,分別是20.6個月 與12.8個月,標靶荷爾蒙治療組相較于單用荷爾蒙治療可以降低41%的疾病惡化的風險。

 

次族群分析結果顯示:

在第一線治療的患者中標靶荷爾蒙Ribociclib+fulvestrant治療組PFS高達33.6個月, 單用荷爾蒙fulvestrant治療組的PFS則只有19.2個月,標靶荷爾蒙治療組相較于單用荷爾蒙治療可以降低41%的疾病惡化的風險。

 

對於二線及術後輔助治療結束後不滿一年就復發患者標靶荷爾蒙Ribociclib+fulvestrant治療組的PFS也顯著高於單用荷爾蒙fulvestrant治療組,分別是14.6個月與9.1個月,標靶荷爾蒙治療組相較于單用荷爾蒙治療可以降低43%的疾病惡化的風險

 

中位至首次需要接受化療時間也明顯出現變化,在標靶荷爾蒙Ribociclib+fulvestrant治療組尚未達到可分析的階段, 而單用荷爾蒙fulvestrant治療組則是29.5個月(HR=0.696)。

 

安全性分析沒有發現新的不良事件。

 

 

標靶荷爾蒙治療新模式 也增加整體存活期(OS)

也公布了次要研究終點是整體存活期(OS)更新結果,標靶荷爾蒙Ribociclib+fulvestrant治療組較單用荷爾蒙fulvestrant治療組,其整體存活期更長,分別是尚未達到可分析的階段與40個月,標靶荷爾蒙治療組相較于單用荷爾蒙治療可以降低28%的死亡的風險。

 

次族群分析結果顯示:

在第一線治療的患者中,標靶荷爾蒙Ribociclib+fulvestrant治療組的OS尚未達到可分析的階段,而單用荷爾蒙fulvestrant治療組的OS45.1個月,第一線即使用Ribociclib+fulvestrant治療組較單用荷爾蒙fulvestrant治療,此舉可以降低30%的死亡的風險。而對於二線及術後輔助治療結束後不滿一年就復發患者,標靶荷爾蒙Ribociclib+fulvestrant治療組較單用荷爾蒙治療fulvestrant組,其整體存活期更長,分別是40.2個月與32.5個月,標靶荷爾蒙治療組相較于單用荷爾蒙治療可以降低27%的死亡的風險。

 

過去第一線使用CDK4/6抑制劑合併荷爾蒙治療的臨床研究中,荷爾蒙治療多數選擇的是芳香環酶抑制劑(AI),而荷爾蒙治療fulvestrant,於第一線聯合CDK4/6抑制劑是否也有助益呢?MONALEESA-3研究則是第一篇證實CDK4/6標靶荷爾蒙Ribociclib+fulvestrant治療確實可以為荷爾蒙受體陽性且HER-2陰性之晚期乳癌患者的第一線治療,不僅帶來了最長的PFS,在提高了PFS的基礎上,同時也帶來了增加存活期的好處,降低死亡風險近28%

 

2019年的ESMO(歐洲腫瘤內科醫學會)大會上也公佈了MONARCH-2研究結果,CDK4/6標靶荷爾蒙Abemaciclib+fulvestrant治療,相較單用荷爾蒙fulvestrant治療組,不僅帶來了最長的PFS,在提高了PFS的基礎上,同時也帶來了增加存活期的好處,其整體存活期也是更為優異,分別是46.7個月與37.3個月,降低死亡風險近24%

 

兩項研究結果告訴我們,無論是哪個CDK4/6抑制劑,只要搭配fulvestrant治療,無論適用於第一線還是二線治療,在延長PFS的基礎上,同時也帶來了增加存活期的好處。

 

既往CDK4/6抑制劑相關研究在試驗設計之時,氟維司群尚未獲得一線適應症,故以聯合AI為主。MONALEESA-3起將氟維司群引入,作為在一線人群聯合治療的基石。本次的PFSOS的結果也凸顯了“強強聯合“的效果,CDK4/6抑制劑+氟維司群治療一線HR+/HER2-晚期乳腺癌獲得目前最長PFS,並可以延長總生存,是晚期乳腺癌內分泌治療的一個顯著的進步,成為HR+/HER2-晚期乳腺癌最新的第一線或二線治療策略。

 

 

 

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