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DNA损伤修复和协同致死(Synthetic Lethality) 
[ 發布者:陳駿逸 | 時間:2019-08-21 16:43:36 | 作者:台湾癌症陈骏 | 來源: | 瀏覽:62次 ]

身体DNA在受到内、外环境因素影响时,可能会导致DNA损伤。

 

DNA损伤的类型大致可以分为敿损伤、DNA交联、单链断裂(SSB)、双链断裂(DSB)、敿错配等。为了维护基因组的稳定性,在长期的演化过程中,细胞内早已经具备了复杂的DNA损伤修复机制。

 

参与DNA修复的途径主要有单链损伤修复和双链损伤修复。这些修复的机制主要有同源重组修复(Homologous Recombination Repair, HRR)机制、、非同源末端连接(NHEJ)、敿礞蟆ㄜ谻`(BER)、核苷酸切除修复(NER)、错配修复(MMR))等。HRR和NHEJ途径一般参与双链损伤的修复,HRR途径是高度保守的は错误之修复方式,因此,也是DNA双链损伤的的最佳修复机制;而NHEJ修复途径是易错误性的修复方式,有可能导致基因组的不稳定性。而BER和MMR一般参与单链损伤的修复。,BER是DNA单链损伤修复的主要途径,藉由PARP酶可以感知DNA的损伤,招募其他修复因子到DNA损伤处。

 

PARP抑制剂治疗具有乳癌有BRCA基因胚胎系突变,就是成功利用协同致死概念而开发的案例。临床前研究发现,具有BRCA 1/2突变的双链DNA修复异常的细胞,会增LPARP抑制剂诱导的单链DNA修复缺陷现象。在HRR缺陷的细胞中,使用PARP抑制剂会诱导BER修复机制受损,导致细胞死亡。

 

PARP抑制剂的细胞毒性可能有两种机制:一种机制是抑制PARP酶的活性结构域,阻止聚腺苷二磷酸核糖基化;另一种机制是在DNA损伤处捕获PARP,は论是PARP-1还是PARP-2,在DNA上被捕获,会造成在DNA复制时会导致DNA复制叉(replication folk)停滞,进而导致DNA复制は法顺利进行。这个现象也被认为是导致细胞凋亡及与传统的细胞毒杀性化学药物(如topoisomerase抑制剂、DNA烷化剂)及铂类产生协同作用的药理机制。

 

 

延伸阅读:

新型标靶药物 PARP抑制剂副作用的处置–1 Olaparib 如何服用

 

 

 

 

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