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蜂膠萃取物之咖啡酸苯乙酯 治療荷爾蒙治療抗藥性攝護腺癌有潛力
[ 發布者:陳駿逸 | 時間:2019-11-12 16:22:20 | 作者:癌症治療陳駿逸醫師 | 來源: | 瀏覽:167次 ]

轉移性攝護腺癌荷爾蒙治療治療後,容易轉變成「荷爾蒙治療抗藥性攝護腺癌」

 

對於尚未轉移的攝護腺癌的治療,可用手術、電燒等方式移除,而發生轉移的攝護腺癌目前以荷爾蒙療法來抑制雄性素產生為主要治療策略。臨床上很麻煩的是,轉移的攝護腺癌細胞會於兩至三年內荷爾蒙療法後,荷爾蒙療法逐漸演變成抗藥性,轉變成「荷爾蒙治療抗藥性攝護腺癌」或是「去勢抗性前列腺癌(CRPC, castration-resistant prostate cancer)」。

 

由於攝護腺癌的復發與轉移,主要依靠雄性素受體進行訊息傳遞,目前的治療方式主要使用藥物來抑制雄性素,或是阻斷雄性素與雄性素受體結合,不過復兩至三年內荷爾蒙療法後,會產生抗藥性而使腫瘤變得更難治療。

 

國家衛生研究院細胞及系統醫學研究所褚志斌副研究員與國立清華大學張壯榮教授及郭盈妤博士合作團隊發現,咖啡酸苯乙酯(CAPE, Caffeic Acid Phenethyl Ester,是一種蜂膠萃取物)可以有效抑制雄性素的磷酸化,導致雄激性受體(AR)降解,進而阻斷雄性素的訊息傳遞,達到抑制癌細胞生長的效果,此作用機制與目前攝護腺癌治療藥物的策略截然不同。該研究成果已刊登於20198月份國際生醫領域權威期刊。發現蜂膠萃取物之咖啡酸苯乙酯,會透過抑制AMPKAkt信號網絡來抑制人前列腺癌細胞的增殖

 

咖啡酸苯乙酯(CAPE)是衍生自蜂巢蜂膠的生物活性成分,已經證明CAPE具有抗細胞有絲分裂,抗癌和其他對身體有益的醫學特性,已顯示這些特性之許多作用是透過抑制NF-κB信號傳導途徑介導的。國家衛生研究院採取了系統的方法已經發現CAPE從數小時到數天不等地對人攝護腺癌細胞的信號網絡的影響。我們觀察到CAPE呈現劑量依賴性地抑制了LNCaPDU-145PC-3人攝護腺癌細胞的增殖。通過管餵法給予CAPE,可以顯著抑制了裸鼠中攝護腺癌 LNCaP異種移植物的腫瘤生長。用LNCaP細胞作為模型系統,使用Micro-Western陣列和PCR陣列檢查了CAPE對基因表達,蛋白質信號傳導和轉錄調控網絡的影響。

 

CAPE對攝護腺癌細胞信號傳導影響的模型,該藥物透過抑制Akt相關蛋白信號傳導網絡起作用。 如果Akt1cMycAkt信號的下游目標的過度表達,會大大減弱了CAPE的抗攝護腺癌的[增殖作用。研究結果表明,CAPE給藥可能對攝護腺癌的其他潛在癌症的輔助治療有用。其抗癌機制主要藉由AMPKAkt信號網絡作用

 

在攝護腺癌早期發育階段添加CAPE時,它會抑制RANKL誘導的單核巨噬細胞譜系前體細胞的破骨細胞生成。這點與Marquez等學者的先前發現一致,該作用與抑制NF-κBNFAT轉錄活性同時發生。最近的工作表明,破骨細胞分化過程中RANKL誘導NFATc1的激活需要AktGSK3β信號傳導。

 

CAPE阻斷AMPK/或其他上游激酶的活性,從而導致GSK3β磷酸化減少以及GSK3β活性增加的模型相符。短期CAPE治療後,這些變化可能導致NFATc1磷酸化,核輸出和轉錄活性降低。CAPE是攝護腺癌的有希望的輔助治療候選物。

 

褚志斌副研究員於過去幾年的研究發現,咖啡酸苯乙酯(CAPE)有助於抑制荷爾蒙治療抗藥性攝護腺癌的復發與轉移。郭盈妤博士歷經五年的時間,在褚志斌副研究員與國立清華大學張壯榮教授共同指導下,發現咖啡酸苯乙酯(CAPE)能有效抑制雄激素受體(AR)的下游訊息傳遞,同時降低荷爾蒙治療抗藥性攝護腺癌分泌的前列腺特異抗原PSA。重要的是,該研究團隊進一步發現咖啡酸苯乙酯(CAPE)亦會降低雄性素受體(AR)的穩定性,造成雄性素受體(AR)降解而減少,進而延緩荷爾蒙治療抗藥性攝護腺癌持續惡化的情形。

 

CAPE背後的治療荷爾蒙治療抗藥性攝護腺癌作用機制在於雄性素受體(AR)主要是由AKTCDK1這兩種蛋白激酶來促進受體上Ser81Ser213位點的磷酸化,藉此維持雄性素受體(AR)蛋白的穩定性,而咖啡酸苯乙酯(CAPE)透過抑制AKTCDK1蛋白的表達與活性,減少雄性素受體(AR)Ser81Ser213位點的磷酸化,導致雄性素受體(AR)蛋白因無法維持穩定而被降解,如此一來,即使患者體內存有雄性素,卻因為缺乏雄性素受體(AR)而無法完成訊息傳遞,遏止荷爾蒙治療抗藥性攝護腺癌細胞進一步的擴散蔓延。

 

相較於現階段攝護腺癌的治療藥物多以抑制雄激素產生,或是阻斷雄性素與雄性素受體(AR)結合為主,並無法直接消除雄性素受體(AR),而咖啡酸苯乙酯(CAPE)能直接作用於雄性素受體(AR)上,透過其被降解甚至消失,讓延緩與抑制荷爾蒙治療抗藥性攝護腺癌的效果更加顯著,是與目前市面上前列腺癌藥物截然不同的作用機轉,可以從根本上抑制雄性素受體(AR)訊息傳遞。

 





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