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PARP抑制劑之Rucaparib 與olaparib 獲准可用於轉移性去勢療法抗藥之攝護腺癌(mCRPC)
[ 發布者:陳駿逸 | 時間:2020-05-21 23:51:05 | 作者:癌症治療陳駿逸醫師 | 來源: | 瀏覽:88次 ]

轉移性去勢療法抗藥之攝護腺癌中大約有20-30%的患者是具備有同源重組修復(HRR)基因的突變,當中有大約12%的轉移性去勢療法抗藥之攝護腺癌 患者是具備了病態性生殖系或體細胞的BRCA1BRCA2基因突變。同源重組修復(HRR)基因的缺陷,又稱為HRD,如此會干擾正常細胞DNA的修復機制,進而導致正常細胞的死亡。

 

然而這一套機制在癌細胞中則表現出截然不一樣的結果,反而HRR途徑的基因突變,反而會導致細胞生長異常,從而導致癌細胞的大量增值,而且也因為如此,反而不能正確地去修復細胞中的DNA損傷,進而導致基因組的不穩定,更助長癌症的生長。

 

新穎標靶PARP抑制劑可以透過作用在DNA單鏈斷裂(ssDNA)時候所結合的聚ADP核糖聚合酶PARP (Poly ADP-ribose Polymerase) ,進而導致癌細胞的DNA損傷修復機制被因此阻斷,進而導致複製叉的停滯,爾後隨之引起DNA雙鏈的斷裂,終究導致了癌細胞的死亡。

 

近年來,多個PARP抑制劑也試圖在晚期、轉移性之去勢療法抗藥之攝護腺癌 的治療中進行深入的研究。

 

其中一項名為TRITON2的臨床試驗之結果發現,在62名具備了病態性生殖系或體細胞的BRCA1BRCA2基因突變的患者中,一種PARP抑制劑rucaparib的治療,就可以達到腫瘤客觀緩解率(ORR)至44%,而且無論轉移性去勢療法抗藥之攝護腺癌患者是具備了病態性之生殖系還是體細胞的BRCA1BRCA2基因突變,治療有效率都很相當。基於前述之研究成果,2020516日,美國FDA加速核准rucaparib擴展其藥品之適應證,可以用於治療具備了病態性之生殖系還是體細胞的BRCA1BRCA2基因突變的轉移性去勢療法抗藥之攝護腺癌成人患者,而這些患者先前至少已經接受過一種新型雄性素受體(AR)抑制劑治療和紫杉醇類化療。

 

詭異的是,Rucaparib竟然因此成為全世界第一個獲准治療轉移性去勢療法抗藥之攝護腺癌的PARP抑制劑。

 

台灣盛事520之日,西元2020520日,美國FDA核准olaparib以用於治療具備有HRR(同源重組修復)基因突變的轉移性去勢療法抗藥之攝護腺癌患者,這些患者都曾經接受過abirateroneEnzalutamide的治療

 

Olaparib更是成是目前全世界唯一的一個獲准治療轉移性去勢療法抗藥之攝護腺癌的PARP抑制劑;但前提是病患為具備有HRR(同源重組修復)基因突變的轉移性去勢療法抗藥之攝護腺癌患者,這些患者也都曾經接受過abirateroneEnzalutamide的治療。而且此一適應症獲准,也讓olaparib將適應證範圍從病態性之生殖系貨是體細胞的BRCA 1/2突變,一口氣擴展到14HRR基因的突變,包括ATMBRCA1BRCA2BARD1BRIP1CDK12CHEK1CHEK2FANCLPALB2RAD51BRAD51CRAD51DRAD54L等,都可以使用。

 

2019年是olaparib最重要之3PROfound試驗結果正式公告高的時間,該項研究結果指出,olaparib治療具備有BRCA 1/2ATM基因突變的轉移性去勢療法抗藥之攝護腺癌患者後,中位無影像學之病情惡化時間(rPFS)可以達到7.4個月,而接受abirateroneEnzalutamide治療的對照組則只有3.6個月,olaparib治療後明顯降低疾病進展或死亡風險高達2/3。此外,olaparib治療還在HRR基因突變的族群中也發現了rPFS的獲益,在HRR基因突變的族群給予olaparib治療後明顯降低疾病進展或死亡風險高達1/2,這是關鍵的次要研究終點之一。也就是基於PROfound研究結果,病患為具備有HRR(同源重組修復)基因突變的轉移性去勢療法抗藥之攝護腺癌患者,且曾經接受過abirateroneEnzalutamide治療但病情扔然惡化患者,olaparib是治療的選擇。

 

2020424日官方公佈的PROfound試驗之附加結果,olaparib治療具備有BRCA 1/2ATM基因突變的轉移性去勢療法抗藥之攝護腺癌患者,與abirateroneEnzalutamide的治療相比,olaparib治療可以顯著改善病患的總體生存率,且是具有統計學意義和臨床意義的改善,中位存活時間從14.6個月,大幅延長至19.0個月 ,因此在olaparib治療具備有BRCA 1/2ATM基因突變的轉移性去勢療法抗藥之攝護腺癌患者,可以較現今的治療明顯降低死亡風險超過3成。

 

兩款PARP抑制劑相繼投入轉移性去勢療法抗藥之攝護腺癌患者治療的選擇,也告訴我們針對轉移性去勢療法抗藥之攝護腺癌患者的後續治療,精準醫療之基因檢測絕對是開啟新紀元大門的重要鑰匙,甚至是病患有機會增加存活的不可漠視的機會。

 

 

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