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PARP抑制剂之Rucaparib 与olaparib 获准可用于转移性去势疗法抗药之摄护腺癌(mCRPC)
[ 發布者:陳駿逸 | 時間:2020-05-22 00:02:37 | 作者:台湾癌症陈骏 | 來源: | 瀏覽:24次 ]

转移性去势疗法抗药之摄护腺癌中大约有20-30%的患者是具备有同源重组修复(HRR)基因的突变,当中有大约12%的转移性去势疗法抗药之摄护腺癌 患者是具备了病态性生殖系或体细胞的BRCA1BRCA2基因突变。同源重组修复(HRR)基因的缺陷,又称为HRD,如此会干扰正常细胞DNA的修复机制,进而导致正常细胞的死亡。

 

然而这一套机制在癌细胞中则表现出截然不一帚结果,反而HRR途径的基因突变,反而会导致细胞生长异常,从而导致癌细胞的大量增值,而且也因为如此,反而不能正确地去修复细胞中的DNA损伤,进而导致基因组的不稳定,更助长癌症的生长。

 

新颖标靶PARP抑制剂可以透过作用在DNA单链断裂(ssDNA)时候所结合的聚ADP核糖聚合酶PARP (Poly ADP-ribose Polymerase) ,进而导致癌细胞的DNA损伤修复机制被因此阻断,进而导致复制叉的停滞,埵Z随之引起DNA双链的断裂,终究导致了癌细胞的死亡。

 

近年来,多个PARP抑制剂也试图在晚期、转移性之去势疗法抗药之摄护腺癌 的治疗中进行深入的研究。

 

其中一项名为TRITON2的临床试验之结果发现,在62名具备了病态性生殖系或体细胞的BRCA1BRCA2基因突变的患者中,一种PARP抑制剂rucaparib的治疗,就可以达到肿瘤客观缓解率(ORR)至44%,而且は论转移性去势疗法抗药之摄护腺癌患者是具备了病态性之生殖系还是体细胞的BRCA1BRCA2基因突变,治疗有效率都很相当。基于前述之研究成果,2020516日,美国FDA加速核准rucaparib扩展其药品之适应证,可以用于治疗具备了病态性之生殖系还是体细胞的BRCA1BRCA2基因突变的转移性去势疗法抗药之摄护腺癌成人患者,而这些患者先前至少已经接受过一种新型雄性素受体(AR)抑制剂治疗和紫杉醇类化疗。

 

诡异的是,Rucaparib竟然因此成为全世界第一个获准治疗转移性去势疗法抗药之摄护腺癌的PARP抑制剂。

 

台湾盛事520之日,公元2020520日,美国FDA核准olaparib以用于治疗具备有HRR(同源重组修复)基因突变的转移性去势疗法抗药之摄护腺癌患者,这些患者都曾经接受过abirateroneEnzalutamide的治疗

 

Olaparib更是成是目前全世界唯一的一个获准治疗转移性去势疗法抗药之摄护腺癌的PARP抑制剂;但前提是病患为具备有HRR(同源重组修复)基因突变的转移性去势疗法抗药之摄护腺癌患者,这些患者也都曾经接受过abirateroneEnzalutamide的治疗。而且此一适应症获准,也让olaparib将适应证范围从病态性之生殖系货是体细胞的BRCA 1/2突变,一口气扩展到14HRR基因的突变,包括ATMBRCA1BRCA2BARD1BRIP1CDK12CHEK1CHEK2FANCLPALB2RAD51BRAD51CRAD51DRAD54L等,都可以使用。

 

2019年是olaparib最重要之3 PROfound试验结果正式公告高的时间,该项研究结果指出,olaparib治疗具备有BRCA 1/2ATM基因突变的转移性去势疗法抗药之摄护腺癌患者后,中位は影像学之病情恶化时间(rPFS)可以达到7.4个月,而接受abirateroneEnzalutamide治疗的对照组则只有3.6个月,olaparib治疗后明显降低疾病进展或死亡风险高达2/3。此外,olaparib治疗还在HRR基因突变的族群中也发现了rPFS的获益,在HRR基因突变的族群给予olaparib治疗后明显降低疾病进展或死亡风险高达1/2,这是关键的次要研究终点之一。也就是基于PROfound研究结果,病患为具备有HRR(同源重组修复)基因突变的转移性去势疗法抗药之摄护腺癌患者,且曾经接受过abirateroneEnzalutamide治疗但病情扔然恶化患者,olaparib是治疗的选择。

 

2020424日官方公布的PROfound试验之附加结果,olaparib治疗具备有BRCA 1/2ATM基因突变的转移性去势疗法抗药之摄护腺癌患者,与abirateroneEnzalutamide的治疗相比,olaparib治疗可以显著改善病患的总体生存率,且是具有统计学意憍M临床意慦漣齔翩A中位存活时间从14.6个月,大幅延长至19.0个月 ,因此在olaparib治疗具备有BRCA 1/2ATM基因突变的转移性去势疗法抗药之摄护腺癌患者,可以较现今的治疗明显降低死亡风险超过3成。

 

两款PARP抑制剂相继投入转移性去势疗法抗药之摄护腺癌患者治疗的选择,也告诉我们针对转移性去势疗法抗药之摄护腺癌患者的后续治疗,精准医疗之基因检测绝对是开D新纪元大门的重要钥匙,甚至是病患有机会增加存活的不可漠视的机会。

 

 

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