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黑色素瘤第一线且最夯免疫组合新疗法 bempegaldesleukin和nivolumab
[ 發布者:陳駿逸 | 時間:2019-09-05 22:55:02 | 作者:台湾癌症陈骏 | 來源: | 瀏覽:22次 ]

20190802Nektar Therapeutics与必治妥(BMS)药厂近日联合宣布,美国食品和药 物管理局(FDA)已经通过授予bempegaldesleukinBEMPEGNKTR-214)与nivolumabOpdivo,欧狄沃)两药物并用之免疫组合疗法,获得突破性药物资格,核准用于治疗既往未接受治疗的不可切除性或转移性黑色素瘤患者。

 

目前,评估bempegaldesleukinBEMPEGNKTR-214)与nivolumab免疫组合疗法,用于第一线治疗晚期黑色素瘤患者治疗的第三期临床试验(NCT03635983)正在招募患者。

 

 

PIVOT-02研究发现, bempegaldesleukinnivolumab两药物并用之免疫组合疗法,用于治疗既往未接受治疗的不可切除性或转移性黑色素瘤患者,通过独立放射学检查发现有53%的总体反应率(ORR),其中包括34%的完全反应率(CR)。

而好奇的是,Bempegaldesleukin( NKTR-214)是甚么药物?

它是一种研究性CD122优先之介白素-2途径的促动剂,被开发用于激活和增殖CD8 +之作用T细胞和自然杀手细胞。通过靶向存在于自然杀手细胞(NK cell)、CD4+T细胞、CD8+T细胞表面的CD122特异性受体,刺激体内的这些抗癌免疫细胞的增殖。CD122也被称为介白素-2受体β亚基,是一种重要的信号受体,已知促动后能增加上述作用型T细胞的增殖。在临床前和临床研究中,NKTR-214治疗后会导致自然杀手细胞(NK cell)、CD4+T细胞、CD8+T细胞等这些细胞快速扩增并动员到肿瘤微环境中去。

 

nivolumab属于PD-1免疫检查点抑制剂,可以克服免疫抑制;Bempegaldesleukin则属于免疫刺激疗法,已被证实可增加肿瘤浸润细胞、T细胞和PD-1表达。empegaldesleukinnivolumab两药物并用之免疫组合疗法,具有2种不同的、互补性的作用机制;将2者联合用药具有提高机体免疫系统对抗癌症的能力,该组合已被证实能{将肿瘤免疫指标由PD-L1阴性(<1%)转变为PD-L1阳性(1%)。

 

增加体内肿瘤浸润性淋巴细胞(TILs)数量来补充免疫系统,这一点至关重要,因为许多患者因体内缺乏足{的TILs细胞群,导致难以从目前已获批的免疫检查点抑制剂中受益。将免疫检查点抑制剂联合T细胞增殖可产生协同作用,从而为患者提供一个新的治疗选择。

 

nivolumab是目前被FD核准作为治疗患有不可切除或转移性黑色素瘤疾病的患者的单一治疗用药,并且还可与ipilimumab合并使用于治疗患有不可切除或转移性黑色素瘤疾病的患者。

 

而在这一项多中心进行的PIVOT-02临床试验中,在一系列实体肿瘤中测试药物剂量递增阶段,其中以不同剂量给予bempegaldesleukinnivolumab。于不可切除或转移性黑色素瘤疾病的患者的第一线治疗中,每3周以360mgnivolumab加上每3周给予0.006mg / kg剂量的bempegaldesleukin 作为黑素瘤剂量。

 

在黑色素瘤族群中,患者俱有已知的BRAF状态,根据RECIST v1.1标准下为具有可测量的疾病,并且体能(ECOG)状态为01。收录了41名患有黑色素瘤的患者,并且接受超过1剂量的bempegaldesleukinnivolumab。截至2019329日的数据截止日期,已经有38名患者的疗效可以评估。

 

2019年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上公布PIVOT-02临床试验结果,通过独立放射学影像检查,53%的总体反应率(ORR),其中包括34%的完全反应率(CR)。疾病控制率为74%。中位的肿瘤反应时间只需2.0个月

 

PD-L1阳性,PD-L1阴性和PD-L1未知肿瘤中,总体反应率分别为62%,43%和33%。 42%的患者的病灶ㄓ痐F100%。

 

探索性生物标志物分析显示,在治疗前的肿瘤活检组织中,在未接受过治疗的黑色素瘤患者中发现了富含反应的免疫特征。最高总体反应率与这些治疗前的肿瘤活检组织之生物标记评分有相关:IFN  gamma81.8%),CD8 +肿瘤浸润淋巴细胞(TILs; 80.0%),CD3 + TILs78.6%)和PD1 + CD8 + TILs76.9%)。

 

总体而言,は论PD-L1的表达程度高低或肿瘤微的环境使否为不利,都观察到治疗有反应。

 

关于副作用,1 4.6%的患者报告了所有严重等级的治疗相关不良事件,其中包括心房颤动(4.9%);高血糖(2.4%)和急性肾损伤,血肌酐增加,呼吸困难,高钠血症和缺氧。 轻微等级的治疗相关不良事件包括流感幸g状(80.5%),皮疹(70.7%),疲劳(65.9%),瘙痒症(48.8%),恶心(41.5%),关节痛(36.6%)和肌痛(31.7%)。共有9.8%的患者因治疗相关不良事件而停止治疗。

 

突破性药物资格是美国FDA2012年创建的一个新药评审管道,旨在加快开发及审查用于治疗严重或威胁生命的疾病,并且于有初步临床证据表明该药与现有治疗药物相比,符合能{实质性改善病情的新药。获得突破性药物资格的药物,在研发时能{得到包括FDA高层官员在内的更加密切的指导,保障在最短时间内为患者提供新的治疗选择。

 

20169月,必治妥(BMS)药厂与Nektar达成临床合作,评估bempegaldesleukinnivolumab两药物并用之免疫组合疗法用于多种类型癌症的治疗。20182月,双方又达成了一笔总额高达36亿美元的全球战略开发和商业化合作,共同开发NKTR-214nivolumab ipilimumab9肿瘤类型20多种适应症中的联合应用,。目前,bempegaldesleukinnivolumab两药物并用之免疫组合疗法治疗黑色素瘤和肾细胞癌(RCC)已ru经进入第三期临床试验阶段。



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