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转移性大肠癌当有BRAF V600E突变 该怎么办?
[ 發布者:陳駿逸 | 時間:2019-12-11 23:16:19 | 作者:台湾癌症陈骏 | 來源: | 瀏覽:33次 ]

尽管转移性大肠癌当有RAS的突变,表明其对EGFR抑制剂缺乏反应,但是许多属于野生型RAS的转移性大肠癌当有仍对EGFR标靶疗法は反应。因此,研究RAS下游的因素,这些因素可能是预测对于cetuximab(Erbitux,西妥昔单抗)panitumumab (vectabix,帕尼单抗)是否有反应的生物标志物。

 

转移性大肠癌中大约有5%至9%是以BRAF基因(V600E)的特定突变为特征,而BRAF突变仅限于不具有KRAS外显子2突变的肿瘤

 

突变的BRAF基因出现在EGFR讯息传递途径中,活化的KRAS蛋白的下游。突变的BRAF蛋白产物具有组成性活性,可绕开cetuximab(Erbitux,西妥昔单抗)panitumumab(vectabix,帕尼单抗)对于EGFR的抑制作用,造治疗失效。

 

来自转移性大肠癌患者在一线治疗中接受治疗的计划外回顾性亚组分析中的有限数据表明,尽管转移性大肠癌有BRAF V600E突变,は论治疗如何,均会带来不良的预后,但以这种突变为特征的转移性大肠癌患者还是可能会因为将cetuximab(Erbitux,西妥昔单抗)panitumumab(vectabix,帕尼单抗)等添加至第一线疗法,而带来治疗上的韺U。

 

PRIME试验的计划子集分析还发现,BRAF突变出现表示该患者的预后不好,但不能预测其转移性大肠癌的一线化疗处方cetuximab(Erbitux,西妥昔单抗)panitumumab(vectabix,帕尼单抗)加入FOLFOX,是否可以有治疗获益否。另一方面,来自3期随机临床试验的结果表明,对于BRAF突变肿瘤患者,cetuximab(Erbitux,西妥昔单抗)panitumumab(vectabix,帕尼单抗)搭配一线治疗CAPEOXFOLFOX化学治疗中,可能是没有作用,甚至是没有有害的作用。

 

在随后的治疗方案回顾性证据表明,BRAF突变是转移性疾病非一线治疗使用抗EGFR治疗会有抗药性的标志。

 

773例化疗难治性疾病患者的原发肿瘤岩貌漲^顾性研究发现,与野生型BRAF肿瘤相比,BRAF突变对EGFR标靶药物cetuximab(Erbitux,西妥昔单抗)panitumumab(vectabix,帕尼单抗)的治疗反应率显著偏低。

 

此外,来自多中心随机对照性的PICCOLO试验的数据与上述结论一致,提示在非第一线治疗中,BRAF突变的一小部分转移性大肠癌患者中,在非第一线治疗中将cetuximab(Erbitux,西妥昔单抗)panitumumab(vectabix,帕尼单抗)与化疗irinotecan一起并用,可能是有危害的

 

2015年发表的一项荟萃分析,分析93期试验和一项2期试验的结果,将 cetuximab西妥昔单抗或panitumumab帕尼单抗与标准化疗疗法或最佳支持治疗进行了比较,其中有463例为BRAF突变(一线,二线或难治性转移性大肠直肠癌)的患者 ,与对照组相比,合并使用EGFR抑制剂并不能改善PFSOS ORR 同屆A另一项荟萃分析发现了7项随机临床试验,发现治疗上使用EGFR标靶药物 cetuximab(Erbitux,西妥昔单抗)panitumumab(vectabix,帕尼单抗),并は法改善BRAF突变患者的は疾病恶化存活时间(PFS) 整体存活时间(OS)

 

尽管不确定BRAF V600E突变是否可以为预测标志物的作用,但很明显的是,BRAF突变是很L的预后标志物,BRAF突变出现表示该患者的预后不好。

 

一项对PETACC-3试验中的2期和3期大肠癌患者的组织检体进行前瞻性分析表明,BRAF突变是MSI-L(低度微卫星状态不稳)MSS(卫星状态稳定)患者的整体存活时间(OS)具有预后指标。此外,针对CRYSTAL试验的最新分析也显示,BRAF突变的转移性大肠直肠癌患者的预后要比野生型基因患者差。此外,AGITG MAX试验中,BRAF突变状态也是预测预后较差的指标。在COIN试验中,BRAF突变患者的整体存活时间为8.8个月,而KRAS外显子2突变和野生型KRAS外显子2肿瘤的整体存活时间分别有14.4个月和20.1个月,高出许多。 N0147C-08试验发现,BRAF突变与可以手术切除的3期大肠癌复发后的生存率较差有显著相关,原发位于左侧大肠的肿瘤出现BRAF突变的机率更高。

 

最近对21项研究(包括9885例患者)进行系统回顾和荟萃分析的结果表明,BRAF突变可能伴随特定的高危险之临床病理特征。特别地,观察到BRAF突变与右侧大肠癌、T4肿瘤和差的癌细胞分化之间存在关联。

 

总体而言,专家组建议在诊断第四期疾病时对肿瘤组织(原发性肿瘤或转移灶)进行BRAF基因分型。 可以在福马林固定石蜡包埋的组织上进行BRAF V600E突变的测试,通常通过PCR扩增和直接DNA序列分析进行。 等位基因特异性PCR是检测该突变的另一种可接受的方法,或者可以通过NGS确定BRAF状态。

 

BRAF V600E突变阳性转移性大肠癌的全身性治疗选择:关于非第一线治疗

 

BRAF V600E突变阳性转移性大肠癌的第一线治疗,一般目前会建议三合一化疗处方FOLFOXIRI 搭配或不搭配bevacizumab

 

BRAF V600E突变阳性转移性大肠癌的第2线治疗,目前美国NCCN专家组推荐三种药物组合,作为带有BRAF V600E突变的转移性大肠癌患者的后续治疗选择:

1 vemurafenib(维拉非尼), irinotecan, cetuximab(VIC) panitumuma(VIP)

2)三标靶联合dabrafenib达拉非尼, trametinib曲美替尼, cetuximab panitumuma  ;或

3)三标靶联合  encorafenib恩可拉非尼、binimetinib比美替尼, cetuximab panitumuma

 

vemurafenib(维拉非尼)+ irinotecan+ cetuximab(VIC) panitumuma (VIP)vemurafenibBRAF V600突变激酶的抑制剂,从而通过BRAF / MEK / ERK途径阻断下游信号传导。因此,BRAF V600突变的转移性大肠癌患者接受VIC组合疗法的2SWOG S1406试验。821名先前接受过12种既往方案的BRAF突变与RAS野生型肿瘤的99例患者,在irinotecan+ cetuximab的基础上,随机分配有或没有搭配vemurafenib。在2017ASCO年会上发表的摘要报告说,VIC组的中位は疾病恶化存活时间(PFS)的主要终点确实因此有所改善,分别为4.4 2.0个月,VIC irinotecan cetuximabㄓ恶化风险58%。加入BRAF 标靶药vemurafenib,治疗有效反应率与疾病控制率也得到改善,分别为16%与4%和分别为67%与22%。加入BRAF 标靶药vemurafenib的治疗组有较高的第3/4级不良事件,包括中白血球ㄓ眽g(分别为28%与7%),贫血(分别为13%与0%)和恶心(分别为15%与0%)。

 

三标靶联合dabrafenib+ trametinib+ cetuximab panitumuma

BRAF V600E突变阳性转移性大肠癌的另一种治疗选择是将BRAF抑制剂dabrafenibMEK抑制剂trametinibEGFR标靶针剂 cetuximab panitumuma联合使用。一期研究调查了BRAF V600E突变阳性转移性大肠癌 患者的dabrafenib+ trametinib+ panitumuma的三标靶联合疗法与dabrafenib+ trametinib 治疗有效反应率分别为21%和10%,dabrafenib+ trametinib+ panitumuma的三标靶联合疗法组合最常见的3级或4级不良事件是腹泻(7%),恶心(2%)和痤疮性皮炎(10%)。dabrafenib+ trametinib+ panitumuma的三标靶联合疗法的患者中有70%发生34级不良事件。

 

三标靶联合 encorafenib+binimetinib+ cetuximab

在针对转移性BRAF V600E突变阳性转移性大肠癌的随机性之3BEACON试验中,已经研究了BRAF抑制剂encorafenibMEK抑制剂binimetinibcetuximab三标靶联合的组合。 BEACON试验的安全性结果显示出此举是有希望的疗效结果,包括在疗效分析中的29名患者中,治疗有效反应率为48%。在安全导入的30例接受治疗的患者中,最常见的34级不良事件是疲劳(13%),贫血(10%)、肌酸磷酸激酶升高(10%),AST升高(10%)和尿路感染(10%)。

 

随后,BEACON试验的随机部分也报告了类似的令人鼓舞的结果,包括整体存活时间(OS)也有显著延长。在这部分研究中,将665名患者随机分为BRAF抑制剂encorafenibMEK抑制剂binimetinibcetuximab三标靶联合encorafenib+binimetinib双标靶联用,或cetuximab搭配化疗Irinotecan FOLFIRI的对照组方案。三标靶联合的治疗有效反应率,为26%,而化疗单标靶的对照组为2%。治疗有效反应率的中位OS9个月,而对照组为5.4个月。双标靶联用的中位OS8.4个月。不良反应与以往的研究一致。在三标靶联合中,有58%的患者发生了3级或更高级别的不良事件,在双标靶联用方案中发生率为50%,在对照组中发生率为61%。

 

 

 



 

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延伸阅读:

 

 

[上一篇]轉移性大腸癌當有BRAF V600E突變 .. [下一篇]免疫標靶新組合 有望成為非MSI-H..

 
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